9. принципы лечения метастатической болезни
7. химиотерапия при прогрессирующем или метастатическом заболевании
(9) KRAS, NRAS, BRAF
Комитет настоятельно рекомендует пациентам с метастатическим колоректальным раком проводить тестирование первичной или метастатической опухоли на RAS, BRAF. Рекомендация тестирования на RAS не означает, что определенная схема лечения предпочтительна в первой линии. Раннее установление статуса RAS полезно для обеспечения непрерывности лечения и рассмотрения других методов лечения при наличии мутаций. Анти-EGFR агенты не играют никакой роли для пациентов с I, II или III стадией, и тестирование не рекомендуется.
Мутации KRAS являются ранним событием в колоректальном раке, и существует сильная корреляция между статусом мутации в первичных и метастатических очагах. Образцы новых биопсий не требуются, если только для уточнения статуса RAS, если нет ни первичных, ни метастатических образцов. Комитет рекомендует проводить тестирование KRAS, NRAS и BRAF только в лабораториях, авторизованных CLIA-88, и не рекомендует проводить какие-либо специфические тесты. Пациенты с мутациями RAS не должны получать лечение цетуксимабом и панитумумабом.
Комитет рекомендовал проведение теста на BRAF для диагностики заболевания IV стадии. Комитет пришел к выводу, что нет доказательств того, что анти-EGFR терапия может быть использована на основании статуса мутации BRAF. Некоторые исследования показали ассоциацию между мутациями BRAF с клиникопатологическими особенностями особенно высокого риска и проксимальными опухолями, опухолями T4 и плохой дифференцировкой.
(10) Цетуксимаб + FOLFOX
Основываясь на результатах исследования CALGB/SWOG80405, Комитет рекомендовал использовать цетуксимаб + FOLFOX для начального лечения прогрессирующего или метастатического заболевания. Комитет предупредил, что использование цетуксимаба для периоперационного лечения может быть вредным и что следует проявлять осторожность при лечении пациентов с резектабельными метастазами и потенциально трансформируемыми резектабельными пациентами с помощью цетуксимаба + FOLFOX. Комитет рассмотрел добавление цетуксимаба, панитумумаба или бевацизумаба к химиотерапии как равноценные варианты при метастатическом раке, терапии первой линии и RAS дикого типа.
(11) Терапия после прогрессирования
Лечение после прогрессирования метастатической болезни зависит от предшествующей терапии. Комитет не рекомендовал митомицин, интерферон, паклитаксел, метотрексат, пеметрексед, сунитиниб, сорафениб, эрлотиниб или гемцитабин, как в качестве одного агента, так и в комбинации. И есть исследования, показывающие отсутствие объективного ответа при использовании только капецитабина у пациентов, прогрессирующих после лечения 5-ФУ.
Рекомендуемый выбор лечения после прогрессирования заболевания на фоне приема 5-ФУ/ЛВ-содержащих или капецитабиновых схем первой линии основан, прежде всего, на первоначальной схеме лечения
(i) Пациентам, получающим начальное лечение препаратами FOLFOX или CapeOX, FOLFIRI или иринотекан отдельно или в комбинации с цетуксимабом или панитумумабом (RAS дикого типа), бевацизумабом или абциксимабом, также рекомендуются варианты.
(ii) Пациенты, получающие в качестве начальной терапии схему FOLFIRI, FOLFOX или CapeOX или в комбинации с бевацизумабом; цетуксимаб или панитумумаб в комбинации с иринотеканом; также рекомендуется одноагентный цетуксимаб или панитумумаб.
(iii) Для пациентов, получающих монотерапию 5-ФУ/ЛВ или капецитабином, варианты лечения второй линии включают FOLFOX, CapeOX, FOLFIRI, одноагентный иринотекан или иринотекан в комбинации с оксалиплатином. Все эти схемы можно сочетать с бевацизумабом или абциксимабом.
④ Для пациентов, получающих FOLFOXIRI в качестве начальной терапии, цетуксимаб или панитумумаб отдельно или в комбинации с иринотеканом является рекомендуемым вариантом для пациентов с RAS дикого типа.
(12) Применение бевацизумаба при заболеваниях, не относящихся к первой линии терапии
Бевацизумаб был добавлен к терапии второй линии в издании руководства 2013 года на основании выводов Комитета и может сочетаться с любой схемой (за исключением других биологических препаратов); доказательств сочетания с иринотеканом недостаточно, но оно приемлемо для пациентов, прогрессирующих на 5-ФУ/ЛВ-содержащих или капецитабиновых схемах. Бевацизумаб может быть добавлен после прогрессирования, если бевацизумаб не используется в начальной терапии.
(13) Цетуксимаб и панитумумаб в непервой линии лечения
Комитет не рекомендует переходить на другой препарат после неудачи терапии цетуксимабом или панитумумабом.
(14) Абциксимаб
Наиболее распространенными побочными эффектами этого препарата являются слабость, диарея, гипертония, венозный тромбоз и инфекция. Комитет посчитал, что абциксимаб в комбинации с FOLFIRI или иринотеканом подходит для лечения второй линии, а пациент не принимал иринотекан-содержащую схему лечения первой линии.
(15) Регифениб
Комитет рекомендует реграфиниб для третьей линии и далее при метастатическом колоректальном раке, устойчивом к химиотерапии. Для пациентов с мутантным RAS регефениб используется в третьей линии терапии, а пациенты с RAS дикого типа получают регефениб в качестве третьей или четвертой линии терапии. Наиболее распространенными побочными эффектами класса 3 и выше являются кожные реакции на руках и ногах, усталость, гипертония, диарея, сыпь и, в меньшей степени, летальная гепатотоксичность.
8. лечение сопутствующего метастатического заболевания
При подозрении на метастатическую аденокарциному толстой кишки следует провести адекватные исследования, включая RAS, а в случаях с диким типом следует рассмотреть возможность тестирования на BRAF. Рутинная ПЭТ/КТ не рекомендуется и является необязательной у некоторых потенциально излечимых хирургическим путем пациентов для определения наличия других метастазов; она также не используется для оценки ответа на химиотерапию, так как могут быть временные отрицательные результаты после химиотерапии, а также ложноположительные результаты из-за инфекции или хирургического воспаления.
В критерии потенциального хирургического излечения включены те пациенты, которые были переведены на хирургическое излечение с помощью предоперационной химиотерапии. Куративная резекция невозможна у большинства пациентов с внепеченочными метастазами, а трансляционная резекция больше подходит для пациентов, ограниченных печеночными метастазами.
(1) Сопутствующие резектабельные гепатопульмональные метастазы
Метастазы в печени при колоректальном раке могут быть удалены одновременно с первичным очагом или фракционно. При фракционной резекции обычно сначала удаляется первичный очаг, но в настоящее время более приемлемо сначала удалять метастазы в печени, а затем первичный очаг, после чего проводится адъювантная химиотерапия. Существуют также доказательства того, что химиотерапия между резекцией печени и первичной резекцией может быть эффективной у некоторых пациентов.
Если у пациента имеются сопутствующие гепатопульмональные метастазы, которые поддаются резекции, комитет рекомендует следующие варианты.
① одновременная или фракционная колэктомия и гепатопульмональная резекция с последующей адъювантной химиотерапией, предпочтительно FOLFOX или CapeOX.
② неоадъювантная химиотерапия в течение 2-3 месяцев (FOLFIRI, FOLFOX, химиотерапия CapeOX или в сочетании с бевацизумабом, FOLFIRI, FOLFOX в сочетании с панитумумабом, FOLFIRI в сочетании с цетуксимабом) с последующей одновременной или фракционированной колэктомией и гепатопульмональной резекцией толстой кишки и метастазов в печень.
(iii) Адъювантная химиотерапия (та же схема, что и выше) и резекция метастатических поражений после колэктомии. Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия не должна превышать в общей сложности 6 месяцев. В случаях, когда метастазы имеются только в печени, в опытных центрах также проводится терапия HAI.
(2) Сопутствующие нерезектабельные гепатопульмональные метастазы
Пациенты должны проходить обследование каждые 2 месяца, а в случае добавления бевацизумаба последний курс лечения должен быть проведен не менее чем через 6 недель после операции и через 6-8 недель после операции перед возобновлением лечения бевацизумабом. Одновременная или этапная резекция возможна для тех, у кого болезнь переходит в резектабельную. Лечение HAI также возможно в опытных центрах. Аблативная терапия отдельно или в сочетании с хирургическим вмешательством доступна для пациентов, у которых все метастатические заболевания поддаются лечению.
Пациенты, которые не отвечают на лечение, должны продолжать получать химиотерапию, которая должна соответствовать схеме лечения метастатической болезни; некурабельная операция по удалению опухоли или абляция не рекомендуется; химиотерапия рекомендуется тем, у кого есть только метастазы в печени или легких, которые не могут быть удалены хирургическим путем; Комитет считает, что риски резекции бессимптомных первичных опухолей в неоперабельных случаях значительно перевешивают преимущества. Паллиативная резекция уместна только в случае надвигающейся непроходимости или острого кровотечения. Удаление первичной опухоли не снижает риск перфорации при использовании бевацизумаба, поскольку перфорация толстой кишки и первичного очага встречается редко.
(3) Сопутствующие метастазы в брюшной полости
Паллиативная хирургическая резекция, включая колэктомию, отводящую колэктомию, шунтирование или стентирование, с последующей химиотерапией должна проводиться у пациентов с метастазами в брюшной полости, которые вскоре могут стать обструктивными. Лечение пациентов без обструкции заключается в химиотерапии.