Интерферон (ИФН)α широко используется в противовирусном лечении хронического гепатита В (ХГВ) и хронического гепатита С (ХГС), однако побочные реакции встречаются все чаще. К распространенным побочным реакциям относятся гриппоподобные симптомы, снижение количества клеток периферической крови и тромбоцитов, эндокринные и метаболические нарушения, желудочно-кишечные симптомы и нервно-психические отклонения. У небольшого числа пациентов могут возникнуть серьезные побочные реакции, такие как интерстициальная пневмония, аутоиммунный гемолиз или тяжелые психические расстройства. Правильное управление побочными реакциями на лечение ИФНα может повысить комплаентность пациентов и тем самым эффективно повысить эффективность ИФНα. Серьезные побочные реакции часто требуют прекращения лечения для обеспечения безопасности пациента. В целях дальнейшей стандартизации и оптимизации управления и лечения побочных реакций ИФНα у пациентов с хроническим вирусным гепатитом редакционные отделы Китайского журнала экспериментальных и клинических инфекционных заболеваний (электронное издание), Китайского журнала болезней печени (электронное издание) и InfectionInternational (электронное издание) организовали ряд экспертов в Китае для проведения консенсуса. Данный Консенсус основан на современном клиническом ведении интерферона альфа у пациентов с хроническим вирусным гепатитом. Данный Консенсус основан на последних достижениях в данной области и подготовлен в соответствии с принципами доказательной медицины, и может быть использован в качестве руководства по клиническому ведению побочных реакций на ИФНα у пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Содержание консенсуса будет постоянно обновляться по мере накопления соответствующих клинических данных. Соответствующие уровни доказательств и рекомендаций приведены в таблице 2. 1. Гриппоподобные симптомы: ИФНα может вызывать высвобождение ряда цитокинов, включая интерлейкин (IL)1, IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF)α, что приводит к гриппоподобным симптомам. Клинические проявления: Гриппоподобные симптомы включают лихорадку, боль в мышцах и суставах и недомогание, которые наблюдаются у большинства пациентов, но различаются по степени тяжести, причем некоторые пациенты испытывают лишь легкое недомогание. Гриппоподобные симптомы часто возникают при первой инъекции, при этом лихорадка появляется через 2-4 часа после первой инъекции ИФНα и часто проходит сама по себе через 2-4 часа, а лихорадка и боль в мышцах и суставах постепенно снижаются в ходе последующего лечения. Клиническое ведение: больных с незначительными симптомами можно не лечить. Тем, у кого симптомы выражены значительно, рекомендуется отдохнуть и пить много жидкости; тем, у кого температура тела значительно повышена и нестерпимо высока, а мышцы и суставы болят, можно принимать пероральные жаропонижающие и обезболивающие препараты, такие как ацетаминофен (Al). Если лихорадка возникает в течение длительного периода времени при длительном применении ИФНα, а также при регулярном повышении температуры и болях в мышцах при введении ИФНα, пациенту следует проверить кровь на осадок и аутоантитела, чтобы исключить лихорадку, связанную с аутоиммунными заболеваниями (Bl). 2. Снижение количества клеток периферической крови: обзор и механизм: Среди снижения количества клеток периферической крови в результате лечения ИФНα наиболее очевидным является снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов, механизм возникновения которого до конца не изучен. Снижение секреции гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) или макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) также может быть связано со снижением секреции IFNα. Кроме того, снижение количества нейтрофилов под влиянием IFNα может быть связано с генетическим полиморфизмом пациента, т.е. однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) гена сигнального пути IFNα, и поэтому демонстрирует индивидуальные различия. Клиническая картина: Значительное снижение нейтрофилов часто происходит между 2-314 днями лечения (в среднем 47 дней) и может быть более выраженным у пациентов с низкой массой тела. Если у пациентов наблюдается 100% снижение нейтрофилов, то на 1-й неделе снижение составляет приблизительно 20%, на 2-й неделе — 40%-60% и достигает минимума на 12-й неделе. Дозозависимое снижение нейтрофилов часто является основной причиной для корректировки дозы ИФНα: примерно 22% пациентов нуждаются в корректировке дозы из-за снижения нейтрофилов. Однако нет никаких доказательств того, что вызванное ИФНα снижение нейтрофилов увеличивает частоту бактериальных инфекций. Снижение количества тромбоцитов чаще наблюдалось у пациентов с ХГС, получавших ИФНα в комбинации с рибавирином: количество тромбоцитов снизилось на 42% от исходного уровня, аналогично снижению нейтрофилов, до минимального уровня на 12 неделе лечения, причем у 9,3% пациентов оно снизилось до <50 000/ul и у 2,8% - до <25 000/ul; у 9,3% количество тромбоцитов составляло 25 000/ul-... 50 000/ul и 33,3% пациентов с количеством тромбоцитов <25 000/ul столкнулись с кровотечением, но тяжелые кровотечения были редки. Клиническое ведение: (1) Во вкладыше к препарату пегилированного интерферона (ПЕГ-ИФНα) альфа-2а указано, что при количестве нейтрофилов периферической крови <0,75 х 109/л требуется корректировка дозы ИФНα и что терапия ИФНα должна быть прекращена при количестве нейтрофилов <0,5 х 109/л. Soza и др. показали, что хотя бактериальные инфекции возникли у 18% пациентов, получавших длительную терапию ИФНα, они не были значительно связаны со снижением количества нейтрофилов. Soza и др. показали, что, хотя бактериальные инфекции возникли у 18% пациентов, получавших длительную терапию ИФНα, они не имели значительной корреляции со снижением количества нейтрофилов, и поэтому сделали вывод, что пациентов с нейтропенией можно лечить лейкоцитоповышающими препаратами без прекращения терапии. Однако когортное исследование Puoti et al. показало, что нейтропения связана с инфекциями дыхательных путей и что у пациентов с ХГС с нейтропенией более эффективно лечение лейкопролиферами, чем более низкими дозами ИФН. Поэтому для больных со значительным снижением нейтрофилов рекомендуется введение рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (rhG-CSF), а также пероральные препараты, повышающие уровень лейкоцитов, особенно у лиц с ослабленным иммунитетом или супрессией, где применение G-CSF может быть более важным. (2) Во вкладыше к препарату PEG-IFNα говорится: Доза PEG-IFNα должна быть снижена при количестве тромбоцитов от 25 000 до 50 000/ul во время лечения PEG-IFNα, в то время как лечение PEG-IFNα должно быть прекращено при количестве тромбоцитов <25 000/ul. При индукционной химиотерапии острого гранулоцитарного лейкоза переливание тромбоцитов требуется только тем, у кого количество тромбоцитов ниже 10 000/ул и наблюдается значительное кровотечение, в то время как при лечении ИФНα при ХГС очень низкая частота тяжелых кровотечений даже у пациентов с количеством тромбоцитов <50 000/ул или даже <25 000/ул. Поэтому при отсутствии других противовирусных средств и при полном информированном согласии пациентов с числом тромбоцитов <25 000/ul можно лечить сниженной дозой ИФНα под тщательным наблюдением, а не слепо прекращать прием препарата. Если количество тромбоцитов составляет <20 000/л, даже если это сопровождается кровотечением из кожи и слизистых, рекомендуется соблюдать осторожность и при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении приема ИФНα. Следует отметить, что снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов под действием ИФНα часто прогрессирует, и быстрое или резкое снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов, включая гемоглобин, в клинической практике следует считать вызванным самим ИФНα. В случае быстрого снижения количества лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина во время лечения ИФНα следует немедленно прекратить лечение ИФНα и проконсультироваться с гематологом. ИФНα может вызывать или усугублять депрессию и другие психоневрологические побочные эффекты, изменяя секрецию центрального адреналина, 5-гидрокситриптамина, опиоидоподобных веществ и нейроэндокринных факторов. психические отклонения чаще встречаются у пациентов с ХГС и связаны с экспрессией IL-1β и IFNα, индуцированной ВГС. Клинические проявления: Психоневрологические побочные эффекты, вызванные лечением ИФНα, включают острые психические расстройства, депрессию, транс, тревогу, раздражительность и иногда эйфорию. Неврологические осложнения включают эпилептиформные припадки, церебральную лейкодистрофию, паралич актинического нерва и сенсорную нейропатию тройничного нерва. Острые психические расстройства характерны для терапии высокими дозами ИФНα. Депрессия наблюдается в основном у пациентов с ХГС, с частотой около 21-58%, часто возникает после 2 месяцев терапии ИФНα и достигает пика через 3 месяца, а тревога достигает пика на 3-4 месяце. Клиническое ведение: (1) Частота психических расстройств связана с факторами риска до лечения, дозой ИФНα и продолжительностью лечения. Перед началом лечения ИФНα пациентов следует тщательно расспросить об истории психических расстройств и семейном анамнезе, а пациентов с таким анамнезом следует оценить по шкале депрессии Монтгомери-И-Айзенберга; (2) Пациентов, у которых во время лечения ИФНα развиваются подавленное настроение, тревога и раздражительность, следует незамедлительно направить к психологу. (2) Пациенты с депрессивным настроением, тревогой и раздражительностью во время лечения ИФНα должны незамедлительно пройти обследование и лечение у психиатра, а ИФНα должен быть незамедлительно отменен, если симптомы тяжелые или если они связаны с суицидальными или травматическими тенденциями. В настоящее время не существует доказательств пользы от профилактического применения препарата в группах высокого риска (Bl). Прогноз в отношении нервно-психических симптомов, связанных с ИФНα, хороший, причем у большинства пациентов они относительно быстро проходят при лечении антидепрессантами. После прекращения лечения соответствующие психиатрические симптомы могут пройти в течение от нескольких недель до 3 месяцев. Поскольку связанные с ИФНα нейропсихиатрические симптомы могут возникать вновь, повторное применение препарата не рекомендуется тем, кто прекратил его прием из-за тяжелых психоневрологических побочных эффектов. 4. Поражения слизистой оболочки кожи: Обзор и механизм: Развитие поражений слизистой оболочки кожи во время лечения ИФНα может быть связано с ИФНα-индуцированной метаплазией кожи и аутоиммунными реакциями, особенно у пациентов с хронической HCV-инфекцией и метапластической болезнью. Клинические проявления: вызванные ИФНα поражения слизистой оболочки кожи чаще всего проявляются в виде неспецифической зудящей сыпи, другие проявления включают эритему мест инъекций, изъязвление кожи, изъязвление слизистой оболочки полости рта и стоматит. Лечение: (1) Сыпь с зудом: избегать морепродуктов или острой пищи, которые вызывают аллергию или усугубляют состояние, избегать использования мощных обеззараживающих средств для кожи, применять лосьон гликопирролат, кремы, содержащие глюкокортикоиды, или принимать пероральные антигистаминные препараты (Bl); (2) При поражениях слизистой оболочки кожи, которые невозможно контролировать обычными препаратами, при отсутствии противопоказаний к гормональной терапии можно проводить пероральную гормональную терапию в низких дозах; (3) При поражениях слизистой оболочки кожи, которые не поддаются контролю с помощью лекарств и серьезно влияют на качество жизни пациента, следует также прекратить терапию ИФНα и проконсультироваться с дерматологом. Обычно сыпь постепенно исчезает через 4-7 недель после прекращения терапии. 5. эндокринные и метаболические нарушения: 1. аномальная функция щитовидной железы: обзор и механизм: лечение ИФНα может привести к аномальной функции щитовидной железы через аутоиммунные и неаутоиммунные механизмы. Среди аутоиммунных механизмов IFNα увеличивает экспрессию основного комплекса гистосовместимости (MHC)1 на поверхности клеток и вызывает образование аутоантител, при этом у пациентов часто наблюдаются положительные антитела к тиреоидной пероксидазе (TPoAb) и антитела к тиреоглобулину (TGAb); неаутоиммунные механизмы могут быть связаны с прямым действием IFNα на щитовидную железу, проявляясь в виде деструктивного тиреоидита и неаутоиммунных заболеваний. Неавтоиммунные механизмы могут быть связаны с прямым действием IFNα на щитовидную железу, проявляющимся деструктивным тиреоидитом и неавтоиммунным гипотиреозом, с отрицательными TPoAb и TGAb. Аномальная функция щитовидной железы чаще всего проявляется при гипотиреозе. Примерно у 40% пациентов с ХГС, получающих лечение ИФНα, появляются антитиреоидные антитела, а у 15% развивается клиническое заболевание щитовидной железы. У 60% пациентов с положительными TPoAb или TGAb развивается заболевание щитовидной железы при лечении ИФНα, по сравнению с менее чем 15% пациентов с отрицательными антитиреоидными антителами, а у пациентов с положительными TPoAb или TGAb до лечения более вероятно развитие стойкого заболевания щитовидной железы. Клиническая картина: Нарушения функции щитовидной железы [общий трийодтиронин (TT3), общий тироксин (TT4), свободный трийодтиронин (FT3), свободный тироксин (FT4), тиреотропин (TSH)] диагностируются на основании наличия аномальных показателей функции щитовидной железы [общий трийодтиронин (TT3), общий тироксин (TT4), свободный трийодтиронин (FT3), свободный тироксин (FT4), тиреотропин (TSH)] и наличия клинических признаков соответствующего гипер- или гипотиреоза. У пациентов могут наблюдаться следующие заболевания щитовидной железы: (1) болезнь Грейвса: системные гиперметаболические проявления с диффузным, симметричным, безболезненным зобом и простым или инфильтративным проптозом; (2) тиреоидит Хашимото: аутоантитела к щитовидной железе и гипотиреоз с зобом или без него; (3) у некоторых пациентов могут наблюдаться положительные TPoAb или TGAb и аномальные показатели функции щитовидной железы без клинических симптомов; (4) у некоторых пациентов могут наблюдаться положительные TPoAb или TGAb и аномальные показатели функции щитовидной железы без клинических симптомов. (4) неаутоиммунные заболевания щитовидной железы, проявляющиеся в виде деструктивного тиреоидита и гипотиреоза. Важно отметить, что у пациентов с деструктивным тиреоидитом гипертиреоз может сменяться гипотиреозом. Клиническое ведение: (1) Всем пациентам, получающим лечение ИФНα, особенно пациентам с ХГС, до начала лечения ИФНα следует провести тесты на функцию щитовидной железы на TPoAb и TGAb, а заболевания щитовидной железы должны быть диагностированы в сочетании с УЗИ щитовидной железы; (2) Пациенты с отклонениями в функции щитовидной железы до начала лечения ИФНα должны пройти соответствующее лечение под руководством эндокринолога до начала лечения ИФНα, а щитовидная железа должна быть повреждена. (3) Во время лечения следует тщательно контролировать функцию щитовидной железы вместе с TPoAb и TGAb, и если TPoAb и/или TGAb окажутся положительными, рекомендуется продолжать мониторинг функции щитовидной железы и клинических симптомов. (5) Терапия ИФНα может быть продолжена при контролируемых нарушениях функции щитовидной железы, но терапия ИФНα должна быть немедленно прекращена при неконтролируемом гипертиреозе, таком как болезнь Грейвса с тиреотоксикозом, особенно в случае тиреоидного криза. (7) Субклинический гипотиреоз или гипертиреоз с аномальным TSH без аномального FT3, FT4, TT3 или TT4 можно не лечить и проводить мониторинг; (8) Сохраняющиеся положительные TPoAb и TGAb после прекращения терапии ИФНα свидетельствуют о возможной недостаточности щитовидной железы. 2 Сахарный диабет: обзор и механизм: ИФНα может вызывать аутоиммунное повреждение бета-клеток поджелудочной железы и вызывать сахарный диабет. Лечение ПЭГ-ИФНα вызывает диабет у 0,1-0,7% пациентов с ХГС. Следует отметить, что, поскольку печень является важным органом метаболизма глюкозы, у некоторых пациентов, особенно с ЦМВ, уже имеется диабет до лечения ИФНα, и что лечение ИФНα может усугубить диабет или помочь контролировать его, улучшая функцию печени во время противовирусной терапии. Клинические проявления: Диагноз диабета во время лечения ИФНα основывается на диагностических критериях для общей популяции, однако у пациентов часто отсутствуют типичные симптомы диабета, и при необходимости им может потребоваться помощь эндокринолога. Лечение: (1) Перед началом лечения ИФНα необходимо провести постпрандиальный и постдиабетический анализ крови на глюкозу; (2) Регулярный мониторинг во время лечения ИФНα. У пациентов с семейным анамнезом диабета и ожирения уровень глюкозы в быстрой крови и гликированного гемоглобина необходимо перепроверять каждые 2 месяца во время лечения ИФНα, даже если глюкоза в быстрой крови в норме; (3) Пациенты, у которых диабет развился до начала лечения, должны лечить диабет до начала лечения ИФНα и подождать (4) Пациентам с диагностированным сахарным диабетом следует выбирать пероральные гипогликемические препараты с меньшим повреждением печени при легком повышении глюкозы крови на основе контроля питания и умеренных физических нагрузок, в то время как инсулин следует использовать для тех, кого невозможно эффективно контролировать пероральными препаратами, а для пациентов с сильно повышенным уровнем глюкозы крови предпочтительна инъекционная терапия инсулином; (5) Повышение глюкозы крови, которое невозможно контролировать с помощью лекарственной терапии, или острые осложнения, такие как диабетическая болезнь, должны быть прекращены. ИФНα следует отменить в случаях кетоацидоза или гипертонической некетотической диабетической комы. 6. Другие редкие побочные реакции 1. Интерстициальная болезнь легких: Обзор и механизм: Патогенез вызванной ИФНα интерстициальной болезни легких неясен и может быть связан с аутоиммунными и метаболическими реакциями. легочные осложнения, связанные с лечением ИФНα, редки, но являются одной из серьезных побочных реакций и должны быть приоритетными; (2) Клинические проявления. : Респираторные симптомы, такие как сухой кашель и одышка, часто встречаются при терапии ИФНα, с частотой встречаемости 24% и 26% соответственно. У небольшого числа пациентов можно диагностировать диффузное заболевание легких, такое как интерстициальная пневмония или узелковая болезнь, в сочетании с соответствующей визуализацией и тестами функции легких. ③ У пациентов с постоянным и прогрессивно ухудшающимся кашлем, мокротой и даже одышкой следует диагностировать интерстициальную пневмонию с помощью визуализации, прекратить терапию ИФНα и проконсультироваться с врачом-специалистом по респираторным заболеваниям. Те, кто не может контролировать свои симптомы, могут использовать гормоны в низких дозах при отсутствии противопоказаний к применению гормонов. Ретинопатия: (1) Обзор и механизм: Ретинопатия, вызванная ИФНα, встречается редко. Большинство ретинопатий не приводят к потере зрения. Кровоизлияние в сетчатку может быть связано с вазоспазмом, вызванным IFNα, отложением иммунных комплексов в сосудистой системе сетчатки, и часто является вторичным по отношению к системным заболеваниям, таким как ишемия сетчатки, сахарный диабет и гипертония; (2) Клинические проявления могут включать кровоизлияние в сетчатку, ватные пятна, потерю цветового зрения и иногда слепоту. Реже наблюдается закупорка артерии или вены сетчатки. Типичное поражение сетчатки состоит из большого количества ватных пятен и пламеподобных кровоизлияний вокруг заднего полюса зрительных сосочков, с поверхностными линейными или дисковидными кровоизлияниями, которые не оказывают существенного влияния на зрение и проявляются раздельными симптомами и признаками, но если поражение достигает макулы и зрительного нерва, оно может привести к значительной потере зрения. ИФНα также может быть непосредственно токсичен для зрительного нерва, вызывая затуманенное зрение, похожее на неврит зрительного нерва. Глазные осложнения, вызванные ИФНα, часто возникают в заднем полюсе сетчатки, чаще всего в течение 1-3 месяцев после лечения ИФНα; (3) Клиническое ведение: Пациенты с диабетом и гипертонией должны пройти фундус-обследование до начала лечения ИФНα, а ИФНα следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми фундус-поражениями. Пятна хлопковой ваты и ретинальные кровоизлияния часто спонтанно проходят во время или после лечения ИФНα. 3. Снижение массы тела: (1) Обзор и механизм: Во время лечения ИФНα у 19,7% пациентов может наблюдаться снижение массы тела (до 5-10%). Это может быть связано с различными побочными эффектами, такими как снижение аппетита, тошнота, диарея, нарушение функции щитовидной железы и сахарный диабет. (2) Клинические проявления: У пациентов с быстрым снижением массы тела часто наблюдается снижение аппетита в течение первой недели лечения ИФНα. (3) Клиническое ведение: Пациенты могут принимать пищу небольшими и частыми порциями и должны обеспечить поступление в организм необходимых белков, жиров, углеводов и витаминов. Регулярный режим труда и отдыха и хорошие привычки в отношении труда и отдыха. Снижение массы тела обычно не влияет на нормальную учебу, жизнь или работу, поэтому терапия ИФНα может быть продолжена (Bl). Для тех, у кого наблюдается слишком явное и значительное снижение массы тела за короткий период времени, следует исключить гипертиреоз, злокачественные опухоли и другие специфические заболевания. 4. диарея: у небольшого числа пациентов во время лечения развивается диарея, точный механизм которой не выяснен и предположительно связан с дисфункцией кишечника. Если во время лечения ИФНα возникает диарея, сначала следует провести обычный анализ кала, оккультной крови и даже бактериологическое исследование, а при значительном снижении массы тела перед продолжением лечения ИФНα следует провести колоноскопию для исключения органических поражений толстой кишки, воспалительных заболеваний кишечника и инфекционной диареи. 5, выпадение волос: ИФНα может вызвать обратимое выпадение волос примерно у 30% пациентов, в основном проявляющееся в виде поредения волос, необратимое облысение и аутоиммунное облысение может иметь место, но встречается реже. Выпадение волос происходит в основном после 3 месяцев применения ИФНα и зависит от дозы. Алопеция ареата является преходящей и может сопровождаться отрастанием волос в процессе их выпадения. Эффективных мер по предотвращению алопеции не существует. Можно уменьшить частоту мытья и трения волос и избегать химических шампуней и химической завивки. Выпадение волос не мешает лечению IFNα. Если выпадение волос значительное и влияет на эстетику, можно носить парик. Рост волос может восстановиться через 3-6 месяцев после прекращения лечения. (Bl) 6. Другое: Другие редкие побочные реакции ИФНα, такие как потеря слуха и шум в ушах, наблюдаются при использовании K-pass ИФНα и ПЕГ-ИФНα в сочетании с терапией рибавирином. Точный механизм этих реакций неизвестен и может быть связан с прямой ототоксичностью ИФНα, аутоиммунными или гематологическими изменениями. Потеря слуха не восстанавливается полностью, если лечение ИФНα прервано; продолжение лечения ИФНα может ухудшить симптомы (B1). Язвы в полости рта также могут возникать при применении ИФНα и могут быть связаны с аутоиммунным ответом. Рекомендуется прекращение приема ИФНα у пациентов с ХГС, если пациент не переносит его, или пероральный преднизон 5 мг 1 раз/сут после информированного согласия у пациентов с ХГС, если нет противопоказаний к применению гормонов. Если развивается острый панкреатит, считается, что он связан с аутоиммунным ответом, и рекомендуется прекратить прием ИФНα. Пациенты, у которых только клинически положительный результат на аутоантитела без клинических проявлений, особенно с ХГС, не противопоказаны для терапии ИФНα, но их необходимо тщательно контролировать на предмет развития аутоиммунного заболевания во время терапии ИФНα, а в случае развития неконтролируемого аутоиммунного заболевания ИФНα следует немедленно прекратить.