[Аннотация] В клинической практике экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО-ЭТ) неспособность установить беременность после как минимум трех переносов эмбрионов называется рецидивирующей неудачей имплантации. Хотя универсального определения рецидивирующей имплантационной недостаточности не существует, исследование ее возможных причин уже давно является актуальной темой в репродуктивной медицине. Причины повторяющихся неудач имплантации сложны: аномалии качества и потенциала развития гамет и эмбрионов, аномалии микроокружения эндометрия, а также некоторые системные факторы, которые могут влиять как на качество эмбрионов, так и на микроокружение эндометрия — все это возможные причины повторяющихся неудач имплантации эмбрионов.
Процесс репродукции человека считается относительно неэффективным, поскольку вероятность наступления беременности у женщин составляет всего 20-30% за цикл, вероятность выживания эмбрионов после 20 недель беременности — около 50%, а вероятность потери эмбриона до имплантации и наступления клинической беременности — 75%. Хотя многие ученые согласны с тем, что использование экзогенных гормонов для стимуляции яичников во время экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) приводит к образованию большого количества эндокринных гормонов, вызывающих нефизиологическое состояние организма, что может повлиять на созревание яйцеклетки и восприимчивость эндометрия, в результате чего снижается частота наступления беременности, в настоящее время доступны эффективные системы культивирования, хорошие методы и инструменты отбора эмбрионов и хорошо отработанные методы переноса эмбрионов. Однако благодаря использованию эффективных систем культивирования, хороших методов и способов отбора эмбрионов и хорошо отлаженной технологии переноса эмбрионов (ПЭ), в настоящее время частота наступления беременности при ЭКО-ЭТ достигла или превысила частоту наступления естественной беременности [1]. Несмотря на это, значительное число пациентов в практике ЭКО-ЭТ все еще не могут достичь беременности, несмотря на многократные переносы эмбрионов.
Рецидивирующая имплантационная недостаточность (РИН) определяется как неспособность пациентки установить беременность после нескольких последовательных переносов эмбрионов. Стандартного определения повторной неудачи имплантации не существует, некоторые считают, что три последовательных цикла переноса с 1-2 высококачественными эмбрионами без беременности являются диагностикой повторной неудачи беременности; вопрос о том, включает ли цикл переноса цикл заморозки-разморозки, также является предметом споров; другие считают, что из-за различных возрастных групп пациентов в каждом центре и различных используемых протоколов лечения, например. циклы с использованием естественных циклов имеют более низкую частоту наступления беременности, чем циклы со стимуляцией овуляции, поэтому каждый центр может устанавливать свои собственные критерии повторяющихся неудач имплантации, основываясь на состоянии беременности в своем центре [2].
Факторы, влияющие на успешную имплантацию эмбриона, могут отражаться как на матке, так и на плоде. Некоторые факторы могут повлиять на развитие гамет или эмбрионов и привести к неудаче имплантации; другие могут прямо или косвенно повлиять на микросреду эндометрия и привести к неудаче имплантации; третьи могут повлиять как на качество эмбриона, так и на переносимость эндометрия и привести к повторной неудаче имплантации.
I. Факторы, влияющие на развитие гаметы или эмбриона
Снижение количества и качества ооцитов является важным фактором для последующего развития эмбриона и неудачи имплантации. Плохая реакция на стимуляцию яичников, низкое количество извлеченных яйцеклеток, высокий процент незрелых ооцитов, низкий процент оплодотворения и низкий уровень использования эмбрионов — все это говорит о снижении качества яйцеклеток. Низкое количество извлеченных яйцеклеток, уменьшенное количество синусных фолликулов, повышенный фолликулостимулирующий гормон и пониженный антимюллеров гормон свидетельствуют о снижении овариального резерва. Снижение овариального резерва является основной причиной снижения качества и количества яйцеклеток, что обычно наблюдается у женщин преклонного возраста. Использование сравнительной геномной гибридизации микрочипов для преимплантационного генетического скрининга (ПГС) является хорошо зарекомендовавшим себя методом скрининга на анеуплоидию, но он использовался для PGS является хорошо зарекомендовавшим себя методом скрининга на анеуплоидию, но его использование для скрининга небольшого количества эмбрионов у пожилых женщин является спорным [3]. Результаты последнего систематического обзора и мета-анализа показывают, что нет достаточных данных для того, чтобы утверждать, что добавление рекомбинантного ЛГ, ХГЧ, ДГЭА и летрозола полезно для пациентов с плохим ответом на ЭКО [4].
Было высказано предположение, что снижение частоты имплантации эмбрионов из-за повторных неудач, связанных с низким качеством эмбрионов, может быть также связано с эмбрионами, не подходящими для культуральной среды, поэтому у 53 пациенток с повторными неудачами ЭКО, характеризующимися множественными некачественными эмбрионами, подвергшимися сингенетическому переносу, частота беременностей и живорождений составила 26,4% и 18,9% [5].
Результаты исследований на животных, а также экспериментальных исследований с искусственным оплодотворением и ЭКО подтверждают, что фрагментация ДНК сперматозоидов связана с успехом беременности. ДНК сперматозоида связана с белком ихтиосперма и сильно агглютинирована, чтобы обеспечить целостность его ДНК и защитить ее от повреждения во время транспортировки по мужскому репродуктивному тракту и во время транзита по женскому репродуктивному тракту. Этиология повреждения ДНК сперматозоидов многогранна: отсутствие защиты ДНК сперматозоидов из-за дефицита ихтиосперма, окислительный стресс из-за варикозного расширения вен и лейкоцитов, курение, инфекции репродуктивного тракта, предшествующая химио- или радиотерапия — все это способствует повреждению ДНК сперматозоидов. Аномальная морфология сперматозоидов также считается важным показателем качества спермы, и морфологический анализ и анализ целостности ДНК необходимы пациентам с повторными неудачами имплантации, даже если параметры обычного исследования спермы в норме. Интрацитоплазматическая инъекция морфологически отобранных сперматозоидов (IMSI) считается одним из методов повышения частоты наступления беременности у пациентов с рецидивирующими неудачами имплантации.
Даже когда в полость матки переносятся морфологически хорошо отобранные эмбрионы, все равно существует значительный процент невынашивания беременности. Это может быть связано с тем, что сами эмбрионы не ведут себя в культуральной микросреде в соответствии с присущим им потенциалом развития. В литературе описаны такие методы решения этой проблемы, как перенос гамет в интрафаллопиеву трубу, серийный перенос эмбрионов, совместное культивирование эмбрионов и вспомогательный хетчинг. Клиническое использование этих методов при повторной неудаче имплантации в настоящее время является спорным, но некоторые центры имеют свои собственные критерии для их применения, а обсуждение комитета Американского общества практики репродуктивной медицины в 2008 году привело к выводу, что нет доказательств в поддержку эффективности рутинного или универсального использования вспомогательного вылупления во всех циклах ЭКО. Новая система оценки мониторинга эмбрионов в режиме реального времени должна дать лабораториям более точную информацию для отбора высококачественных эмбрионов.
Необходимо исследовать кариотип обоих партнеров у пациентов с повторной неудачей имплантации, а Stern C et al. обнаружили более высокую частоту сбалансированных хромосомных транслокаций у пациентов с неудачей экстракорпорального оплодотворения-переноса эмбрионов, чем в контрольной популяции [6]. Рутинный хромосомный скрининг обоих партнеров у пациентов с рецидивирующей неудачей имплантации проводится в нашем центре уже много лет, и значительного увеличения частоты встречаемости не наблюдается.
II. Факторы, влияющие на рецептивность эндометрия
Помимо синхронизации эндометрия с эмбрионом, к факторам, влияющим на имплантацию эмбриона, относятся врожденные аномалии матки, приобретенные аномалии матки.
Врожденные аномалии матки включают аномалии слияния мюллеровых протоков, такие как перекрученная матка, двойная матка, двурогая матка и однорогая матка. Продольные дегенеративные дефекты включают полное и неполное средостение матки. В 2010 году данные нашего центра о 64 пациентках с аномалиями матки, которым проводилось ЭКО, показали, что процент успеха ЭКО был значительно ниже у пациенток с седловидной маткой, двойной маткой и одноугловой маткой, чем у пациенток с неполной продольной маткой [8].
Приобретенные аномалии матки включают эндометрит, полипы эндометрия, подслизистые фибромы, спайки матки, рубцевание эндометрия, аденомиому и гиперплазию эндометрия. Тонкий эндометрий также был предложен как фактор, влияющий на имплантацию эмбриона, но остается спорным. Аномальный эндометриальный кровоток также был предложен в качестве причины повторной неудачи имплантации, но существует недостаток стандартных методов для обнаружения и диагностики эндометриального кровотока.
Рефлюкс жидкости из фаллопиевой трубы в матку может вымыть неимплантированные эмбрионы или вызвать аномалии в местной среде эндометрия, которые могут повлиять на имплантацию. В литературе сообщается, что хирургическое лечение трубного выпота может улучшить частоту наступления беременности у пациенток, однако следует позаботиться о том, чтобы минимизировать повреждение сосудов яичников во время операции и защитить функцию яичников. Наш клинический опыт показывает, что частота наступления беременности снижается у пациенток с трубным выпотом и что наложение стомы перед ЭКО-ЭКО улучшает исход беременности [9].
III. Факторы, влияющие как на эмбрион, так и на матку
Некоторые системные факторы могут влиять как на качество яйцеклетки или развитие эмбриона, так и вызывать изменения в местной иммунной среде эндометрия, что может привести к неудаче имплантации.
У женщин с ожирением и индексом массы тела более 30 показатели беременности при экстракорпоральном оплодотворении и переносе эмбрионов значительно ниже, чем у женщин с нормальным весом. Немецкие исследователи проанализировали данные о 650 452 беременностях за 12 лет с 1997 по 2008 год и обнаружили, что частота наступления беременности в свежих циклах была выше в парах мужчин с ожирением и женщин с нормальным весом, чем в парах женщин с ожирением, женщин с нормальным весом и мужчин с нормальным весом вместе взятых. Это интересное явление может быть связано с более высоким социальным статусом пар мужчин с ожирением и женщин с нормальным весом и, следовательно. Считается вероятным, что повышенная частота беременности у них может быть связана с другими факторами образа жизни и более высоким социальным статусом [10]. Можно предположить, что успешная имплантация эмбриона также связана с влиянием социально-экономического стресса на весь организм через нейро-эндокринно-иммунную ось.
Частота наступления беременности снижается у пациенток с гипотиреозом или гипертиреозом, в то время как частота успешной имплантации эмбрионов значительно выше, если состояние контролируется лечением.
Роль системных и местных иммунных клеток матки, таких как Th-клетки и их цитокиновые аномалии, эндометриальные NK-клетки [11], антифосфолипидные антитела и антинуклеарные антитела, которые ассоциируются со снижением частоты имплантации, и их роль в повторной неудаче имплантации эмбриона в литературе противоречивы. Ни одна из иммунотерапий не показала своей эффективности.
Считается, что генетическая и приобретенная тромбофилия и курение также связаны с повторяющимися неудачами при имплантации эмбриона. Исследование, в котором сравнивались параметры фибринолитической системы плазмы у 30 пациентов с РИФ, 60 пациентов с успешным первичным ЭКО-ЭТ и 60 женщин с нормальной фертильностью, выявило снижение фибринолитической активности плазмы у пациентов с РИФ [12]. Низкомолекулярный гепарин эффективен в лечении пациенток ЭКО с тромбофилией [13].
В заключение следует отметить, что рецидивирующая имплантационная недостаточность, несмотря на отсутствие стандартного определения, является относительно распространенной проблемой в ЭКО-ЭТ. У каждого центра могут быть свои критерии для определения, и при их применении результаты оценки не сильно отличаются. Этиология включает гаметы и эмбрионы, эндометрий и влияние системной нейро-эндокринно-иммунной регуляции на выстилку эндометрия или эмбрион гаметы.