Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) — это группа опухолей мезенхимального происхождения желудочно-кишечного тракта, которые являются саркомами мягких тканей. Согласно статистике западных стран, ежегодная заболеваемость GIST составляет около 1-2/100 000, составляя примерно 1/5 всех сарком, и стала наиболее распространенным отдельным типом саркомы.
Прошло уже более 15 лет с момента открытия патогенеза этого заболевания японскими учеными в 1998 году, что позволило выделить эту редкую опухоль, относительно специфически экспрессирующую белок KIT, из множества опухолей мезенхимального происхождения в желудочно-кишечном тракте. В последние годы, с увеличением числа наблюдаемых случаев и накоплением опыта, нередко встречаются небольшие GIST, которые протекают бессимптомно или обнаруживаются случайно во время операции.
С 2006 года несколько патологоанатомических исследований подтвердили, что желудочные GIST диаметром менее или равным 1 см часто встречаются у людей среднего и пожилого возраста, при этом частота их выявления достигает 3%-35%. Это значительно выше, чем частота встречаемости клинических GIST. В последние годы эти GIST небольшого объема привлекли внимание клиницистов. В этой статье мы обсуждаем наши взгляды на текущее понимание малых GIST.
I. Эволюция концепции и эпидемиология малых GIST
Определение малых GIST по своей сути является спорным. Западные ученые давно определили распространенность гиперплазии интерстициальных клеток кахаля (ICC) в семейных GIST или связанных с GIST синдромах, включая F-I нейрофиброматоз и триаду Карни, и эти микроскопически видимые полосы непрерывной гиперплазии ICC все GD117 положительны.
Еще в 1988 году японские ученые обнаружили 16,4% (46/286) случаев обнаружения микролейомиом при серийном секционировании образцов, полученных при гастрэктомии. Вдохновившись этим, в 2006 году Kawanowa и др. исследовали 100 образцов тотальной гастрэктомии при раке желудка методом серийного секционирования с интервалом 5 мм и обнаружили 50 микроскопических GIST-узелков в 35 (35%) случаях.
Авторы назвали их «микроскопическими GIST». Средний диаметр этих GIST составил 1,5 (0,2-4,0) мм, 90% из них располагались в верхней части желудка, они состояли из веретенообразных клеток, не было обнаружено деления ядер и они были положительны на CD117. В том же году немецкий патологоанатом Агайми и др. обнаружили 9,1% (7/77) случаев обнаружения CD117-положительных «гиперпластических» узелков МТП в образцах рака нижней части пищевода.
В 2007 году Agaimy и др. также сообщили, что узлы GIST желудка чаще всего обнаруживались при аутопсии — 22,5% (22/98), и что эти небольшие узлы были обнаружены при тщательном макроскопическом исследовании, а затем подтверждены окрашиванием срезов. Все узелки располагались в верхней части средней части желудка, были веретенообразной формы и CD117-позитивными. Чтобы отличить эти узелки GIST, авторы называют те, которые были обнаружены при микроскопическом исследовании, «гиперплазией МТП», а те, которые были обнаружены при макроскопическом исследовании, «опухолями GIST».
В этих опухолях частота мутаций KIT составляет 46%, а PDGFRA — 4%. Сразу после этого отделение патологии клиники Майо совместно с университетом Питтсбурга и онкологическим центром MD Anderson повторно исследовали 150 образцов рака нижнего отдела пищевода и комбинированного рака пищевода и желудка и подтвердили, что опухоли GIST встречались в 10% (15/150) этих образцов, средний диаметр которых составлял 1,3 (0,2-3,0) мм, все они были веретеновидными клетками и положительно окрашивались на CD117. и CD34 окрашивание положительное.
Они описывают такие микроскопические узелки GIST как «проростки», как Takubo и др. описали в 1981 году для гладкомышечных опухолей пищевода размером менее 7 мм, и приравнивают их к «гиперплазии МТП», как описано Agaimy и др. «Они также отметили, что эти диссеминированные, изолированные «прорастающие GIST» отличаются от генерализованной гиперплазии МТП, которая постоянно присутствует в группе с семейными GIST, несущими зародышевые мутации или синдромы, связанные с GIST.
Для дальнейшего понимания распространения малых GISTs в других отделах ЖКТ, в 2008 году Agaimy и др. вновь изучили патологические срезы из почти 7000 образцов резекции толстой кишки (в среднем пять слайдов, окрашенных гематоксилин-эозином с внутренним мышечным слоем, на каждый случай), включая подвздошную ткань из образцов, подвергнутых правой гемиколэктомии, и показали, что частота обнаружения микроскопических GISTs из дистального отдела подвздошной кишки и толстой кишки составляет всего лишь приблизительно 0,1%. Поэтому Agaimy et al. отказались от использования гиперплазии МТП в пользу MicroscopicGIST для определения этих случайных микроскопических находок GIST.
В 2010 году из 929 клинически резецированных первичных GIST в 35 патологоанатомических центрах Италии было отобрано 170 небольших GIST диаметром менее 2 см, в том числе 115 в желудке, 39 в тонкой кишке и 10 в толстой кишке, с медианным размером 1,1 (0,2-2,0) см. Данное исследование является одним из немногих ретроспективных исследований с большим размером выборки, в котором сравниваются клиникопатологические характеристики небольших GIST менее или равных 1 см и 1-2 см.
Авторы назвали те, что меньше или равны 1 см, «микро GIST», а те, что 1-2 см, «милли GIST». В 2011 году швейцарские патологоанатомы использовали метод, аналогичный методу Agaimy et al. для тщательного исследования 578 посмертных образцов желудка. В 2011 году, используя метод, аналогичный методу Agaimy et al, швейцарские патологоанатомы провели тщательное макроскопическое исследование 578 посмертных образцов желудка и выявили 17 случаев (2,9%) того, что они назвали «Minute GISTs».
Эти GIST имели средний диаметр 9,8 (5-55) мм, за исключением одной GIST размером 5,5 см, а остальные «Minute GISTs» также были веретенообразными клетками с доброкачественными микроскопическими морфологическими признаками отсутствия ядерной анизотропии и деления ядер, и имели 64% (11/17) частоту мутаций для KIT и 6% (1) частоту мутаций для PDGFRA. Частота мутаций составила 64% (11/17) для KIT и 6% (1/17) для PDGFRA.
Руководство NCCN впервые рекомендовало лечение небольших желудочных GIST в 2010 году, называя желудочные GIST размером менее 2 см «очень маленькими GIST». В новой редакции Китайского консенсуса экспертов 2013 года впервые четко сформулировано определение микроГИСТ (см. с. 393-398 в этом номере), и предложено называть микроГИСТ с диаметром менее или равным 1 см. разумно». GISTs размером менее 2 см объединяют под общим названием «малые GISTs».
Биологическое поведение малых GIST
Хотя вышеупомянутые патологоанатомы из разных стран имеют различные подходы к изучению малых GIST, мы обнаружили, что почти все микро- или малые GIST из желудка состоят из веретенообразных клеток, без микроскопических ядерных аномалий или ядерных делений, и являются морфологически доброкачественными, как из образцов рака желудочно-кишечного тракта, так и из аутопсийных образцов, и как при макроскопическом исследовании, так и при микроскопическом повторном исследовании или микроскопическом исследовании целых образцов в серийных срезах.
Кроме того, Agaimy и др. обнаружили, что в 49% микроГИСТ желудка на аутопсии была центральная атрофическая кальцификация, а в некоторых случаях в ткани дна были видны небольшие узелки чистой атрофической кальцификации, которая, как предполагается, развилась из первой, поэтому предполагается, что подавляющее большинство этих доброкачественных микроГИСТ со временем регрессирует и рассасывается. Мы уже знаем, что мутации KIT и PDGFRA являются ключевыми событиями в развитии GIST.
В 2002 году Corle ss и др. впервые провели анализ на мутации для микро-GISTs, чтобы выяснить, коррелирует ли мутационный статус GISTs с прогрессией опухоли и ее классом. 13 образцов были взяты при аутопсии или случайно обнаружены в клинике и имели доброкачественную микроскопическую морфологию (без ядерных аномалий или ядерных делений);
Результаты показали, что мутации KIT были обнаружены в 84,7% (11/13) случаев. Эти исследования позволяют предположить, что мутации KIT или PDGFRA являются ключевыми ранними событиями в развитии GIST, подобно тому, как делеция гена APC приводит к колоректальным аденомам: прогрессия от субклинических микро-GIST до клинических поражений должна сопровождаться другими неизвестными факторами, которые могут включать дополнительную активацию онкогенов, инактивацию онкогенов или эпигенетические изменения. В свою очередь, очевидная склонность микро-GIST к возникновению в верхней средней части желудка может быть связана с другими неизвестными факторами, как внутренними, так и внешними.
С клинической точки зрения, существует не так много долгосрочных последующих исследований, посвященных небольшим GIST. Серия массовых исследований по наблюдению за больными, проведенных Институтом патологии вооруженных сил (AFIP), показала, что риск рецидива различается в зависимости от места первичной ограниченной GIST, как показано в таблице 1. 116 из 1765 GIST желудка, ретроспективно проанализированных Miettinen и др., имели GIST менее или равную 2 см и ядерное расщепление менее или равное 5/50. HPF, ни в одном случае не было рецидива или смерти, связанной с GIST: в восьми случаях с GIST менее или равным 2 см и ядерными шизограммами более 5/50 HPF также не было рецидива или смерти, но количество случаев было слишком мало для оценки.
В ретроспективном исследовании 906 тощекишечных GIST, 69 пациентов с размером менее или равным 2 см и кариотипом менее или равным 5/50 HPF не имели рецидива или смерти: и 2 пациента с размером менее или равным 2 см и кариотипом более 5/50 HPF и 1 смертью; таким образом, последние были классифицированы как высокий риск, но количество отмеченных случаев было небольшим.
Ретроспективный анализ 170 малых GISTs из Италии показал, что индекс деления ядер был крайне низким во всех микро-GISTs, составляя 0,07_0,18/мм2 (эквивалентно приблизительно 10 мощным полям зрения), увеличиваясь до 0,43 -1 .04/мм2 в малых GISTs более 1 см, что близко к показателям, зарегистрированным в группе с медианным диаметром 8 см ( 0,56/ мм2).
Долгосрочное наблюдение выявило только один GIST прямой кишки 1,5 см (>5/50 HPF) и один GIST тонкой кишки 2 см (0) с послеоперационными рецидивирующими метастазами.
Ранее мы предполагали, что все GIST являются потенциально злокачественными или злокачественными. В издании 2013 года руководства NCCN впервые была приведена классификация оценки риска AFIP (в соответствии с данными таблицы 1) для оценки риска рецидива после операции по поводу первичной ограниченной GIST в желудке и тонкой кишке отдельно, и впервые было предложено, что небольшие GIST менее 2 см в желудке и тонкой кишке с ядерной шизограммой менее или равной 5/50 HPF являются доброкачественными GIST.
Издание 2013 года нашего консенсуса по GIST последовало этому примеру, в разделе патологии приводится определение GIST от доброкачественного до злокачественного, данное ВОЗ, и добавлена оценка риска AFIP в качестве ссылки (см. стр. 393-398 в этом выпуске). Из доступной литературы легко понять, что имеется больше сообщений и хорошее количество случаев небольших GISTs в желудке, обнаруженных случайно; однако данных о последующем наблюдении за небольшими GISTs в других местах меньше.
На основании имеющихся ограниченных данных можно сделать вывод, что для малых GIST желудка, если ядерная шистосома меньше или равна 5/50 HPF, ее можно считать доброкачественной без риска послеоперационного рецидива: в то время как для тех, у кого ядерная шистосома больше 5/50 HPF, недостаточно оценить риск злокачественности из-за малого количества случаев. Для GIST тонкой кишки и прямой кишки низкий риск рецидива также существует при кариотипе менее или равном 5/50 HPF, несмотря на небольшое количество случаев; в то время как при кариотипе более 5/50 HPF, несмотря на небольшое количество случаев, имеется четкая история рецидивов, и их следует рассматривать как высокий риск рецидива.
III. Клиническое ведение малых GIST
Приведенное выше исследование Agaimy et al. подтверждает наше обычное клиническое наблюдение, что небольшие GIST в желудке встречаются значительно чаще, чем в кишечнике, и что NCCN в 2010 году представила отдельное мнение по ведению желудочных GIST размером менее 2 см. Наша версия консенсуса 2013 года в основном схожа с его диспозицией: ультразвуковая гастроскопия должна быть выполнена для этих предполагаемых малых GIST и хирургическая резекция должна быть рассмотрена при сочетании с неблагоприятными факторами эндоскопического ультразвукового исследования (неровные края, изъязвление, сильная эхогенность и неоднородность).
В противном случае ультразвуковую эндоскопию можно повторить с интервалом в 6-12 месяцев и воздержаться от операции (см. стр. 393-398 этого номера). В связи с вышесказанным, подавляющее большинство малых желудочных GIST имеют неинвазивную морфологию микроскопически и демонстрируют самоограничивающийся рост в своем биологическом поведении. Безопасным и разумным должно быть иссечение только тех небольших GIST, которые сопровождаются неблагоприятными факторами при эндоскопическом ультразвуковом исследовании, свидетельствующими о более активном росте, в то время как большинство оставшихся опухолей подлежат наблюдению.
Большинство небольших GIST в желудке могут быть пожизненными или могут атрофироваться и дегенерировать самостоятельно и не требуют агрессивного хирургического вмешательства. В отличие от этого, при небольших GIST в тонкой кишке или толстой кишке, по мнению автора, они должны подвергаться агрессивной хирургической резекции. Однако наши знания о малых GISTs на этих участках все еще ограничены, если не считать небольшого количества случаев и того факта, что многие ранее зарегистрированные малые GISTs на участке тонкой кишки были обнаружены случайно во время операции по поводу злокачественных опухолей брюшной полости, и пациенты часто умирали от других опухолей, без истинного понимания злокачественного риска этих малых GISTs.
Кроме того, при резекции небольших GIST в тонкой кишке отмечаются рецидивирующие метастазы, независимо от количества изображений ядерного расщепления. Поэтому при небольших GIST на этих участках предпочтение отдается более агрессивному раннему хирургическому лечению. Напротив, случайные интраоперационные находки подозрительных небольших GIST должны быть резецированы при любой возможности, независимо от места локализации.
Местное иссечение является основной хирургической процедурой для малых GIST, но точная процедура должна определяться расположением и характером роста опухоли. Принцип операции по-прежнему заключается в обеспечении полной резекции опухоли и отрицательных краев. Независимо от того, применяется ли лапароскопическая хирургия, эндогенные малые GIST желудка могут быть эндоскопически локализованы предоперационно или интраоперационно для точной резекции. В последние годы в Китае ведутся оживленные дебаты по поводу эндоскопического лечения небольших GIST в желудке.
Теоретически, GIST отличается от рака желудка тем, что ткань берет начало из внутреннего мышечного слоя, и при общей эндоскопической резекции трудно обеспечить отрицательные края, а при слишком глубокой резекции существует риск перфорации. В Китае Yao Liqing и др. предприняли много исследований и попыток эндоскопической и бимикроскопической резекции сочетанных желудочных и пищеводно-желудочных GIST.
Независимо от того, используется ли эндоскопическая, лапароскопическая, комбинированная бимануальная или традиционная открытая операция, основным требованием к хирургическому лечению GIST является обеспечение хирургической безопасности и соблюдение принципов хирургической резекции GIST. Учитывая отсутствие данных о долгосрочном наблюдении за эндоскопическим лечением GIST, наш консенсус рекомендует ограничить применение этого метода только эксплоративным лечением и исследованиями в опытных эндоскопических центрах и не рекомендовать его в рутинном порядке.
В целом, клиническое лечение малых GIST, особого подкласса GIST, остается противоречивым, поскольку мы все еще мало что понимаем. Предполагается, что живой интерес к малой GIST в Китае неизбежно приведет к новым результатам исследований, которые помогут понять возникновение малой GIST на разных участках в нашей популяции, и в конечном итоге разгадать загадку того, как микро GIST развивается в клиническое поражение.