Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) — это группа опухолей, происходящих из мезенхимальных клеток кахаля в желудочно-кишечном тракте. Внедрение иматиниба, ингибитора тирозинкиназы (TKI), произвело революцию в парадигме лечения GIST, а NCCN, ESMO и Китайский консенсус экспертов по GIST утверждают, что адъювантная целевая терапия должна проводиться в течение 1-3 лет после операции при GIST промежуточного и высокого риска.
Действительно, с публикацией новых клинических данных еще предстоит определить оптимальные сроки послеоперационной адъювантной терапии для случаев с высоким риском рецидива. Кроме того, после публикации результатов исследования генетического теста и прогноза Z9001, стало возможным использовать генетическое тестирование для разработки индивидуальных схем адъювантного лечения пациентов с GIST после полной резекции: случаи с мутациями экзона 9 требуют более высоких доз для получения пользы от адъювантной терапии; случаи с мутациями экзона 11 имеют значительно сниженный риск рецидива или метастазирования при адъювантной терапии.
Поскольку иматиниб используется в клинической практике уже более 10 лет, число рецидивирующих метастазов постепенно увеличивается, и разработка рациональной стратегии лечения этой группы пациентов для улучшения качества их жизни и продления выживаемости является актуальной клинической проблемой. Таргетная терапия при хирургической резекции рецидивирующего метастатического GIST.
1. лечение иматинибом первой линии.
Открытое многоцентровое клиническое исследование II фазы (исследование B2222) в 2002 году впервые продемонстрировало, что стандартная терапевтическая доза иматиниба 400 мг/день может привести к контролю заболевания GIST на 83,7% [1]; медиана выживаемости достигла 57 месяцев, а 9-летняя выживаемость составила 35% [2]. Результаты рандомизированного контролируемого клинического исследования III фазы (исследование BFR14), проведенного Французской группой по саркоме, продемонстрировали, что при продолжении приема препарата у пациентов с метастатической GIST, получавших иматиниб, была достигнута более длительная медиана выживаемости без прогрессирования по сравнению с группой прерванного лечения (p<0,05< span="">) [3].
Общепринято, что для лечения метастатических рецидивирующих GIST, которые ранее не получали ТКИ, предпочтительно использовать иматиниб 400 мг/сут; для пациентов, которые ранее получали ТКИ, сначала рекомендуется генетическое тестирование для уточнения типа мутации, а для пациентов с мутациями экзона 9 рекомендуется иматиниб 800 мг/сут.
Европейское исследование EU-AUS включало 946 пациентов с неоперабельной или метастатической GIST, рандомизированных на группы иматиниба 400 мг/сут и 800 мг/сут, и показало, что пациенты с мутациями экзона 9, получавшие лечение в дозе 800 мг/сут, имели более длительную выживаемость без прогрессирования и высокую общую выживаемость. На основании данных онкологической больницы Пекинского университета и нашей клинической практики, национальному населению трудно переносить интенсивность дозы 800 мг/день, поэтому обычно рекомендуется дозировка 600 мг/день.
2. лечение второй линии сунитинибом.
В 2006 году Деметри и др. сообщили о результатах международного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования GIST, в котором сунитиниб не помог при лечении иматинибом во второй линии: в группе лечения сунитинибом значительно увеличилось среднее время до прогрессирования заболевания по сравнению с группой плацебо (27,3 недели и 6,4 недели); общая выживаемость пациентов в группе лечения также была лучше, чем в контрольной группе (73,9 недели и 35,7 недели). Последнее одноцентровое исследование в Китае показало, что у 45 пациентов, получавших сунитиниб после резистентности к иматинибу, после 3 месяцев лечения показатели полной ремиссии, частичной ремиссии и стабильной болезни составили 15,6%, 8,9% и 46,7% соответственно; многофакторный анализ показал, что показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости были лучше у пациентов с мутацией экзона 9 и диким типом, чем у пациентов с мутацией экзона 11 (P<0,05). span="">).
В другом отечественном исследовании 48 пациентов с резистентностью к иматинибу, получавших лечение сунитинибом, была проанализирована эффективность двух режимов дозирования — 50 мг/сут в течение 4 недель с 2-недельным перерывом и 37,5 мг/сут непрерывного перорального приема, что показало, что у пациентов с мутациями экзона 9 результаты были лучше, чем у пациентов с мутациями экзона 11, и что режим непрерывного перорального приема сунитиниба 37,5 мг/сут был безопасным и надежным. Место хирургического лечения при рецидивирующем метастатическом GIST
В последние годы таргетная терапия заменила хирургию в качестве основного метода лечения прогрессирующей GIST. Однако показатели полной ремиссии при таргетной терапии все еще неудовлетворительны, а у некоторых пациентов может развиться первичная или вторичная резистентность, что требует переоценки места хирургии в лечении распространенного GIST. Мета-анализ показал, что хирургическая резекция при распространенной GIST с прогрессирующим заболеванием (ПЗ) после таргетной терапии может продлить выживаемость.
Предоперационная ТКИ у пациентов с рецидивирующим или метастатическим GIST значительно уменьшает размер опухоли и положительно коррелирует с эффективностью лечения и частотой хирургической резекции. Раннее хирургическое вмешательство целесообразно для тех, у кого оно эффективно, а полная резекция затруднена после развития БП. An et al. ретроспективно проанализировали 249 случаев прогрессирующей GIST, 35 из которых подверглись редукции опухоли (резецированные поражения больше или равны 75%), и результаты последующего наблюдения показали, что редукция опухоли до иматиниба не улучшила прогноз пациентов. Поэтому иматиниб должен оставаться препаратом первой линии лечения местно-прогрессирующей GIST.
Исследование RTOG S0132 показало, что у пациентов с GIST, получавших неоадъювантное лечение иматинибом, частота послеоперационных осложнений составила менее 10%; при среднем сроке наблюдения 5,1 года пациенты с GIST, достигшие SD или частичной ремиссии (PR) при лечении иматинибом, имели среднюю выживаемость без прогрессирования (PFS) около 3 лет и общую выживаемость (OS) более 5 лет после повторной операции плюс адъювантной терапии иматинибом [10]. Исследование COMVIA показало, что у пациентов с рецидивирующей метастатической GIST операция плюс послеоперационное лечение иматинибом привели к значительному увеличению безрецидивной выживаемости по сравнению с лечением только иматинибом, что свидетельствует о том, что таргетная терапия в сочетании с операцией была более эффективной, чем таргетная терапия в одиночку.
Метастазы в печень являются наиболее распространенным типом рецидивирующей метастатической GIST, и в случаях, когда терапия TKI недоступна (экономические причины или аллергия и т.д.), хотя нет прямых контролируемых исследований, подтверждающих, что хирургическое вмешательство лучше, чем нехирургическое лечение метастазов в печень от GIST, в свете предыдущих исследований саркомы желудочно-кишечного тракта, хирургическое лечение значительно лучше, чем нехирургическое лечение. Исследования показали, что хирургическая резекция метастазов в печень при саркомах, включая GIST, является лучшим методом лечения, в то время как при радиочастотной терапии частота местных рецидивов и внутрипеченочных метастазов выше, чем при хирургической резекции.
Что касается метастазов в печень при GIST без хирургического доступа, данные Слоан Кеттеринг за последние 20 лет свидетельствуют о том, что до широкого применения ТКИ только у 26% пациентов с GIST метастазы в печень были резектабельны хирургическим путем. Показатели полной ремиссии, частичной ремиссии и стабилизации заболевания составили 5,8%, 50,7% и 32,4% соответственно. III. Хирургия в сочетании с таргетной терапией
При рецидиве метастатической GIST таргетная терапия всегда является первым выбором и основой лечения и должна быть продолжена. Хирургическое лечение играет роль только в качестве адъювантной терапии. Подгрупповой анализ исследования BFR14 показал, что в 36% случаев после лечения местнораспространенной GIST предоперационным иматинибом была проведена операция, однако значительной разницы в OS и PFS по сравнению с пациентами, которым операция не проводилась, не было. Отечественный одноцентровый ретроспективный анализ показал, что у пациентов с хирургически резектабельной местнораспространенной GIST предоперационный иматиниб привел к 93,3% контролю заболевания, 86,7% резекции R0 и 5-летней общей выживаемости 83%. Это может стать потенциально выгодным методом лечения первичной резектабельной GIST высокого риска.
Отбор случаев с хорошим системным статусом и удовлетворительным контролем заболевания при терапии TKI или только местным прогрессированием для хирургического вмешательства является безопасным и надежным. Принцип операции заключается в достижении R0 или R1, где это возможно. Основываясь на опыте нашего центра, пациенты, принимающие иматиниб, должны прекратить прием препарата на 1 неделю до операции, а пациенты, принимающие сунитиниб, должны прекратить прием препарата на 2 недели, чтобы обеспечить хирургическую безопасность и снизить риск интраоперационного кровотечения и послеоперационного анастомотического свища. tKI в сочетании с хирургической резекцией в настоящее время является лучшим методом лечения рецидивирующего метастатического GIST и может улучшить выживаемость пациентов. Трудно добиться резекции R0 или R1 в случаях рецидивирующей метастатической GIST, и, в принципе, все случаи должны оставаться на медикаментозном лечении после операции. Четкого правила, когда начинать прием лекарств, не существует, в то время как европейские и американские врачи рекомендуют начинать прием лекарств как можно раньше, а отечественные специалисты обычно рекомендуют начинать прием лекарств через 2-4 недели после операции. Целевая терапия
В недавнем рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы пациентов с метастатической рецидивирующей GIST, которые не смогли получить иматиниб и сунитиниб и не могли быть подвергнуты хирургической резекции, были рандомизированы 41 пациент в группу, получавшую иматиниб 400 мг/день повторно, и 40 пациентов в группу плацебо, с медианой времени наблюдения 5,2 месяца; в результате медиана времени PFS для пациентов, получавших иматиниб, составила 1,8 месяца, по сравнению с В группе плацебо — всего 0,9 месяца (p=0,005); 37 пациентов из группы плацебо перешли в группу иматиниба.
Наиболее распространенным побочным эффектом 3 степени у пациентов в группе, получавшей иматиниб, была анемия (29% против 8%). Авторы пришли к выводу, что хотя у пациентов с рецидивом метастатической GIST развилась резистентность к стандартным ингибиторам комплексиновой киназы, клоны, чувствительные к ингибиторам комплексина, остаются в пределах поражения, и поэтому предположили, что в этой группе пациентов продолжение применения иматиниба может замедлить скорость прогрессирования заболевания.
В международном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы (GRID) пациентов с метастатической рецидивирующей GIST, не получавших лечение иматинибом и сунитинибом, разделили на получавших мультикиназный ингибитор (группа регорафениба) (199 пациентов) и получавших плацебо (66 пациентов); в результате медиана PFS составила 4,8 месяца в группе лечения и только 0,9 месяца в контрольной группе (p <0,0001); 85 пациентов, прогрессировавших на плацебо, были переведены в группу регорафениба; наиболее распространенными побочными реакциями 3 класса в группе лечения были гипертония (23%), кожные реакции на руках-ногах (20%) и диарея (5%). В последнем опубликованном многоцентровом клиническом исследовании II фазы 25 пациентов с GIST, не прошедших лечение иматинибом и сунитинибом, получали пазопаниб (pazopanib) 800 мг/сут перорально, и 48% достигли SD с медианой PFS 1,9 месяца и медианой общей выживаемости 10,7 месяца; пациенты хорошо переносили лечение в целом без ожидаемых побочных эффектов. Таким образом, при рецидиве метастатической GIST следует отдавать предпочтение таргетной терапии, а для уточнения типа мутации в случаях, ранее получавших TKI, необходимо провести генетическое тестирование. Больных с мутациями экзона 9 следует лечить высокодозным иматинибом, а больных с явной резистентностью к иматинибу - сунитинибом. Хирургическое вмешательство должно использоваться только в качестве вспомогательной терапии, но операция может быть рассмотрена в случаях с удовлетворительным контролем целевого заболевания или только локализованным прогрессированием, с принципом достижения резекции R0 или R1, где это возможно. Регорафениб и пазопаниб показали свою эффективность у пациентов с GIST, которые не прошли стандартную терапию.