Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) является одним из основных осложнений диабета, среди которых наиболее типичной и преобладающей является дистальная симметричная полинейропатия (ДСПН), распространенность которой в диабетической популяции составляет около 30%.1 ДПН вовлекает сенсорные и моторные нервы и имеет разнообразные проявления, часто со снижением или отсутствием защитной чувствительности, что значительно повышает риск развития диабетической стопы или серьезно ухудшает качество жизни из-за боли или сенсорных нарушений. Важность ДПН неоспорима, но ее лечение всегда было сложной клинической задачей. В этой статье мы рассматриваем современное состояние лечения ДПН с точки зрения доказательной медицины, особенно в отношении патологического процесса ДПН. I. Патофизиология ДПН Патофизиология ДПН сложна, и общепризнано, что ее развитие может быть результатом сочетания метаболических нарушений и нарушений кровообращения. С одной стороны, гипергликемия и дислипидемия вызывают аномальную активацию внутриклеточных путей, таких как полиолы, гексозамин, конечные продукты гликозилирования (AGEs) и протеинкиназа С (PKC), что приводит к внутриклеточному окислительному стрессу и воспалительным реакциям, которые в свою очередь взаимодействуют друг с другом, приводя к нарушению клеточной функции и в конечном итоге вызывая апоптоз; с другой стороны, аналогичные патологические повреждения эндотелиальных клеток и нарушения кровообращения, приводящие к ишемии и гипоксии, также усугубляют эти реакции и непосредственно влияют на развитие ДПН. С другой стороны, аналогичное патологическое повреждение эндотелиальных клеток, а также ишемия и гипоксия вследствие нарушения кровообращения могут усугубить эти реакции и непосредственно повлиять на функцию и структуру нервных клеток. Кроме того, наличие дефицита инсулина/С-пептида, низкие уровни соответствующих факторов роста и нарушения в метаболизме n-6 незаменимых жирных кислот у пациентов с диабетом также влияют на развитие нейропатии. Все чаще признается, что патологические процессы, такие как активация эндоплазматического ретикулума, также играют важную роль в диабетической нейропатии. Поэтому при ДПН контроль только одного фактора недостаточен, чтобы остановить или обратить вспять развитие ДПН. Сейчас перед нами стоит вопрос о том, какой из многочисленных факторов является основным и в какой момент как вмешаться, чтобы предотвратить или обратить вспять прогрессирование ДПН. На основе растущего понимания патофизиологии ДПН были разработаны потенциальные препараты, направленные непосредственно на патологические изменения при ДПН, но действительно ли эти препараты эффективны в лечении ДПН, должно быть полностью подтверждено клинически. Современные стратегии лечения ДПН включают: (1) контроль гипергликемии и других контролируемых факторов риска невропатии, включая гипертонию, дислипидемию и другие факторы сердечно-сосудистого риска; (2) симптоматическое лечение; (3) лечение причинных заболеваний; и (4) лечение диабетической стопы и других сопутствующих осложнений. Лучшая стратегия — предотвратить его возникновение. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что жесткий гликемический контроль у пациентов с ранним диабетом является эффективной профилактической мерой.Callaghan et al,1 провели обзор 17 рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ) за последние 20 лет, изучавших влияние интенсивного гликемического контроля в течение не менее 1 года на развитие диабетической нейропатии. Девять исследований были посвящены диабету 1 типа, и все, кроме одного, показали, что ужесточение гликемического контроля снижает частоту ДПН. Крупнейшее из них, американское исследование по контролю диабета и осложнений (DCCT), показало, 3 что интенсивное лечение инсулином в течение 5 лет снизило заболеваемость диабетической нейропатией 1 типа на 60%. Остальные восемь исследований интенсивного гликемического контроля при диабете 2 типа показали неубедительные результаты по сравнению с диабетом 1 типа. Проспективное исследование диабета в Великобритании (UKPDS) показало4 , что частота нарушений вибросенсорных порогов снизилась только в группе интенсивного гликемического контроля в 15-летнем наблюдении, и не отличалась от контрольной группы в предыдущих 3, 6 и 12-летних наблюдениях. В 3 и 7-летних исследованиях Action Control Cardiovascular Risk Factors in Diabetes (ACCORD),5 и 5 и 6-летнем Veterans Affairs Diabetes Events Study (VADT),6 не было отмечено значительного снижения распространенности ДПН в конце исследования, однако в 4 исследованиях, в которых изучалась нервная проводимость, не было отмечено значительного снижения распространенности ДПН в конце исследования. Однако три из четырех РКИ, в которых в качестве наблюдательного показателя рассматривалась скорость нервной проводимости или количественное сенсорное тестирование, в конечном итоге показали, что жесткий гликемический контроль значительно улучшил эти объективные показатели. В целом, данные текущего РКИ подтверждают, что интенсивный гликемический контроль улучшает течение диабетической нейропатии 2 типа, но оказывает относительно небольшой эффект на снижение ее распространенности. Такое несоответствие между диабетом 1 и 2 типа может быть частично связано с различиями в самих исследованиях, поскольку в разных исследованиях использовались разные критерии оценки и схемы лечения и была разная распространенность ДПН на исходном уровне, а частично с тем, что патогенез диабетической нейропатии 2 типа более сложен, чем у диабета 1 типа, и поэтому его труднее лечить и оценивать. Эти же исследования показали, что у пациентов с диабетом 1 и 2 типа ДПН развивается и после строгого контроля гликемии, поэтому, помимо контроля гипергликемии, важно продолжать поиск других контролируемых факторов риска для улучшения исхода. Последние исследования показали, что, помимо возраста, продолжительности заболевания и плохого гликемического контроля, некоторые традиционные сердечно-сосудистые факторы риска, такие как гипертония, дислипидемия, ожирение и курение, тесно связаны с развитием диабетической нейропатии.7-8 Например, Wiggin et al,9 обнаружили, что гипертриглицеридемия является независимым фактором риска потери миелиновых нервных волокон. Эти данные исследования помогают нам рассмотреть некоторые новые концепции профилактики и контроля, например, дислипидемия, особенно нарушения триглицеридов, может играть важную роль в прогрессировании ДПН, предполагая, что контроль триглицеридов и т.д. может помочь предотвратить развитие ДПН, но насколько это эффективно, еще предстоит проверить в клинических испытаниях. IV. Аллопатическое лечение ДПН Прогресс аллопатического лечения ДПН заключается в основном в лечении болевой нейропатии, и его лечение направлено на уменьшение боли и улучшение качества жизни, и реально не изменяет прогрессирование нейропатии. Только аллопатическое лечение может контролировать развитие нейропатии или даже обратить ее вспять. Особенно с учетом текущего состояния гликемического контроля в диабетической популяции, т.е. большинство пациентов с диабетом не достигают целевого уровня глюкозы в крови, особенно важно вмешаться в патофизиологию самой диабетической нейропатии и улучшить ДПН в состоянии повышенного уровня глюкозы.10 В клинической практике существует мало препаратов, направленных непосредственно на этиологию диабетической нейропатии, и большинство из них все еще находятся в стадии тестирования на животных или клинических испытаний. (i) Борьба с внутриклеточными метаболическими нарушениями 1. Антиокислительный стресс: альфа-липоевая кислота является мощным антиоксидантным фактором, который может непосредственно уничтожать реактивные формы кислорода и свободные радикалы. Он используется в лечении симптоматической невропатии уже более 50 лет. По мере углубления понимания патологических изменений ДПН, особенно с созданием теории окислительного стресса, его терапевтическое воздействие на ДПН стало привлекать внимание. Результаты трех последних мета-анализов показали, что внутривенное применение альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг в день в течение 3 недель значительно улучшило симптомы ДПН и скорость нервной проводимости.11-13 Учитывая хороший клинический профиль безопасности, в настоящее время это одно из немногих терапевтических средств, направленных на этиологию ДПН. Однако внутривенное применение явно неудобно при таком хроническом заболевании, как диабет, кроме того, возникают проблемы с интервалом между повторными применениями и безопасностью длительного применения. Пероральный прием липоевой кислоты был бы более удобным, а последние клинические исследования свидетельствуют о некоторой эффективности, однако его клинический эффект менее определен, чем при внутривенном введении. Недавнее 4-летнее клиническое исследование NATHAN1 показало, что пероральное применение липоевой кислоты в дозе 600 мг ежедневно уменьшает и задерживает развитие неврологического повреждения, хотя скорость нервной проводимости не улучшилась.14 Таким образом, для лечения ДПН альфа-липоевой кислотой, как внутривенно, так и перорально, необходимо больше доказательной медицинской информации. 2. ингибиторы альдозоредуктазы (ARIs): в ответ на теорию аномальных полиоловых путей в диабетической невропатии, ARIs теоретически ингибируют метаболизм глюкозы через полиоловые пути в состоянии высокой глюкозы и уменьшают внутриклеточное накопление сорбитола и фруктозы, тем самым улучшая невропатию. На сегодняшний день разработано девять АРП, некоторые из них были отменены из-за серьезных побочных эффектов или ограниченной эффективности, некоторые все еще находятся на стадии клинических испытаний, и только эпалрестат в настоящее время используется в клинической практике. Эпалрестат был представлен в Японии в 1992 году, и клинические испытания проводились в основном в Японии, включая два РКИ (3 месяца и 3 года лечения, соответственно),15-16 и большое неконтролируемое исследование,17 которые показали, что эпалрестат эффективен для улучшения симптомов ДПН и задержки прогрессирования ДПН, и что пациенты переносят длительное лечение. Однако данные текущего исследования не показывают, что эпалрестат полностью останавливает прогрессирование ДПН. Кроме того, эпалрестат использовался только локально, в основном в Азии, и его широкое применение в популяции еще не признано. Новые ARI, включая ранибистат и фидарестат, в настоящее время проходят клинические испытания. Фидарестат снижает концентрацию сорбита в эритроцитах больных сахарным диабетом. Предварительные РКИ показали, что фидарестат улучшает симптомы и степень тяжести невропатии, а также электрофизиологические параметры срединного и большеберцового нервов (например, латентность F-волны, скорость проводимости двигательного нерва). Клинические исследования с использованием ранирестата показали улучшение функции двигательных нервов при ДПН легкой и средней степени тяжести. 3. ингибиторы PKC: гипергликемия вызывает повышенное производство внутриклеточных глицеридов, которые активируют PKC, тем самым инициируя ряд патологических изменений. аномальные изменения в пути PKC в основном влияют на эндотелий сосудов, вызывая повышенную вазоконстрикцию и проницаемость капилляров, что приводит к пролиферации эндотелиальных клеток сосудов и утолщению базальной мембраны, что приводит к нейроишемии и гипоксии. Поэтому считается, что ингибиторы PKC корректируют активацию PKC и улучшают нейроваскулярное кровоснабжение в терапевтических целях. Основным доступным препаратом в настоящее время является пероральный ингибитор PKC-β рубоксистаурин, но РКИ на сегодняшний день дали неоднозначные результаты. Недавний мета-анализ, объединивший шесть соответствующих РКИ, показал, что он был эффективен только в некоторых исследованиях,18 и поэтому терапевтический эффект рубоксистаурина при ДПН неубедителен. 4. ингибитор пути аминогексозы: гипергликемия вызывает активацию пути аминогексозы, что приводит к увеличению экспрессии ингибитора активатора фибриногена-1 (PAI-1) и трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1) и внутриклеточной активации ROS путем воздействия на транскрипционный фактор Sp1. Бенфотиамин — это жирорастворимое производное витамина B1, которое оказывает ингибирующее действие на путь аминогексозы. Бенфотиамин используется в клинической практике при лечении дефицита витамина B1, а также при лечении невритов. Что касается терапевтического эффекта ДПН, то исследования BENDIP 2007 года19 и BEDIP 2005 года20 показали, что он улучшает симптомы ДПН. Однако количество людей в этих исследованиях было небольшим, а эффективность оценивалась в основном по количеству симптомов. 5. ингибиторы AGE (AGEIs): AGE и система его рецепторов (AGE-RAGE) могут усиливать окислительный стресс, активировать сигнальный путь ядерного фактора (NF)-κB и стимулировать выработку трансформирующих факторов роста. Кроме того, процесс молекулярной перестройки при образовании AGE и взаимодействие AGE-RAGE также могут играть важную роль в патогенезе ДПН, увеличивая продукцию реактивных групп кислорода, которые вовлечены в повреждение окислительным стрессом через различные механизмы. В настоящее время два AGEI, аминогуанидин и N-бензоилметилтиазол бромид, используются только в исследованиях на животных, данные о клиническом применении отсутствуют. Считается, что терапевтический эффект бенфотиамина при ДПН частично достигается за счет ингибирования AGE-пути. (ii) Направленное воздействие на нарушения кровообращения Препараты для улучшения микроциркуляции: Как сосудистое осложнение сахарного диабета, ишемия и гипоксия из-за повреждения эндотелия и нарушения кровообращения являются важной частью его патофизиологии, поэтому целесообразно лечить ДПН путем улучшения микроциркуляции. Доступные в настоящее время препараты включают простагландин Е1 и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACEI). Простагландин Е1 в основном используется при сосудистых заболеваниях, и его терапевтическое действие на ДПН было показано в клинических испытаниях II фазы. В небольшом РКИ21 пациенты, получавшие 10 мг простагландина Е1 внутривенно ежедневно, показали значительное улучшение симптомов и сенсорных порогов через 4 недели, но без изменений в скорости нервной проводимости. АПФ также показал свою эффективность только во II фазе клинических испытаний. с-пептид увеличил активность эндотелиальной синтазы оксида азота и Na+-K+ АТФазы и улучшил приток крови к нерву. В доклиническом РКИ подкожное введение С-пептида в течение 6 месяцев улучшало сенсорную функцию нервов, 22 у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на ранней стадии. В целом, на сегодняшний день нет достаточных доказательных медицинских данных о том, что данный класс препаратов может быть эффективен в лечении ДПН. (iii) Для лечения самого повреждения нервов 1. Витамин B12 и метилкобаламин: дефицит витамина B12 вызывает дисфункцию центральных и периферических нервов, а метилкобаламин является производным витамина B12. Исследования in vitro показали, что метилкобаламин может способствовать синтезу лецитина и образованию миелина нейронов в культивируемых тканях крыс, и считается, что он способствует восстановлению и регенерации поврежденных периферических нервов. Метилкобаламин широко используется для лечения ДПН в Китае. Однако следует отметить, что с точки зрения доказательной медицины существует не так много международных РКИ, применяющих метилкобаламин для лечения ДПН, а высококачественные крупномасштабные РКИ встречаются еще реже. Систематический обзор включал семь РКИ по применению витамина B12 при диабетической нейропатии,23 в трех из которых использовались комплексы витаминов B, а в четырех — метилкобаламин. Было установлено, что комплекс витаминов В или витамин В12 в отдельности облегчают симптомы диабетической нейропатии, но обеспечивают относительно слабое улучшение результатов электрофизиологических исследований. В связи с низким качеством семи РКИ, имеющихся в настоящее время данных доказательной медицины недостаточно для подтверждения терапевтического эффекта витамина B12 или метилкобаламина при ДПН. 2. Факторы роста: Обращение нейропатии вспять путем содействия регенерации и восстановлению нервов является конечной целью лечения ДПН. На факторы роста, особенно на фактор роста нервов, возлагались большие надежды, но результаты клинических испытаний были неудовлетворительными. Рекомбинантный человеческий фактор роста нервов, хотя и показал свою эффективность в первоначальных клинических испытаниях, не отличался от контроля в дальнейших многоцентровых, крупновыборочных, длительных РКИ исследованиях24 , а рекомбинантный человеческий фактор роста, полученный из мозга, не отличался от контроля в небольшом выборочном РКИ исследовании25. Существует множество других препаратов, которые были разработаны для решения патофизиологии ДПН, но они не обсуждаются в этой статье, поскольку еще не используются в клинике или только начали клинические исследования. V. Размышления о современном состоянии этиологии ДПН и перспективах на будущее Из доступных в настоящее время препаратов для лечения этиологии диабетической нейропатии только липоевая кислота имеет больше доказательств эффективности. Многие другие препараты, эффективность которых была доказана в исследованиях на животных, либо оказались неэффективными в клинических испытаниях, либо не имеют достаточных клинических доказательств. Причины этого включают: (1) Патология диабетической нейропатии является сложной, с различными факторами, действующими на разных уровнях и в разных процессах, а разработка лекарств часто направлена только на один из этих аспектов, поэтому их действие часто маскируется другими патологическими процессами и не оказывает значительного эффекта. (2) Клинически улучшение состояния при диабетической нейропатии происходит крайне медленно: в большинстве случаев при диабете 1 типа на это уходит более 1 года, а при диабете 2 типа — более 4 лет. Большинство текущих клинических исследований длится менее 1 года, поэтому возможны отрицательные результаты. (3) Не существует лекарств или методов, способных обратить вспять прогрессирование невропатии, что связано с трудным характером регенерации после повреждения нервов. ДПН трудно обратить вспять, как только она возникла, поэтому важна профилактика на ранней стадии, даже на ранней или преддиабетической стадии. Это требует выявления и контроля других факторов риска, таких как дислипидемия, в дополнение к гликемическому контролю, чтобы повысить эффективность профилактики и лечения. Однако пока неясно, может ли контроль других факторов риска принести такую же пользу, как контроль уровня глюкозы в крови. Поэтому, с точки зрения доказательной медицины, необходимо провести РКИ с контролем других факторов риска, чтобы проследить их влияние на ДПН. В то же время для аллопатического лечения ДПН существует мало фармакологических средств, их эффективность низка, и они далеко не всегда способны обратить болезнь вспять. Продолжая изучать возможные препараты и методы аллопатического лечения, рекомендуется, во-первых, использовать комбинации препаратов, направленных на различные механизмы; во-вторых, клинические испытания должны быть соответствующим образом продлены как минимум на 1 год наблюдения. Поскольку существует не так много действительно высококачественных РКИ, которые могли бы стать хорошим руководством для клиницистов, в Китае в значительной степени полагаются на эмпирическое лечение ДПН. Необходимо срочно проводить больше высококачественных РКИ, и, помимо разработки новых лекарств, необходимо изучать комбинированную терапию для отбора действительно эффективных терапевтических препаратов и методов.