С ростом исследований в области молекулярной биологии рака желудка молекулярная таргетная терапия стала ключевым направлением и горячей точкой в комплексном лечении рака желудка. Исследование ToGA — это первое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование III фазы трастузумаба у неоперабельных пациентов с местнораспространенным, рецидивирующим и/или метастатическим Her-2-положительным раком желудка. В исследование были включены 594 Her-2-положительных пациента из 3807 пациентов с прогрессирующей аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода и аденокарциномой желудка, которые были рандомизированы для получения трастузумаба в комбинации с 5-ФУ/капецитабин + цисплатин (CDDP) или только химиотерапии. Результаты показали значительное продление медианы OS в группе трастузумаба в сочетании с химиотерапией (13,8 против 11,1 месяцев, P=0,0048, HR 0,74, 95% ДИ 0,60 — 0,91) и значительное увеличение объективной эффективности (47,3% против 34,5%, P=0,0017). В подгрупповом анализе лечение трастузумабом пациентов с Her-2 экспрессией IHC2+/FISH+ или IHC3+ привело к дальнейшему увеличению медианы OS до 16,0 месяцев против 11,8 месяцев в контрольной группе (HR=0,65); на основании результатов этого исследования трастузумаб стал первым целевым препаратом, рекомендованным руководством NCCN для лечения распространенного рака желудка, и был одобрен FDA США и ЕС. Трастузумаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и Европейской комиссией для пациентов с первичным Her-2-положительным метастатическим раком желудка и раком пищеводно-желудочного перехода. Учитывая высокую заболеваемость и смертность от рака желудка в Китае, применение трастузумаба привлекло большое внимание. В данной статье представлен предварительный анализ случаев, участвовавших в исследовании ToGA в нашем центре. Поскольку применение трастузумаба основано на сверхэкспрессии гена Her-2, тестирование на Her-2 является важным фактором при его применении. Обычные анализы включают иммуногистохимические (IHC) методы для определения уровня экспрессии белка и флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) для определения амплификации генов. В общей сложности 3280 пациентов в исследовании ToGA были протестированы на Her-2, при этом уровень позитивности составил 22,1%, из которых уровень конкордантности для Her-2 позитивности с помощью IHC и FISH составил 87,2%. Уровень позитивности по Her-2 у китайских пациентов в этом исследовании составил 23%, что аналогично показателям в Европе и США. Однако следует отметить, что Her-2 позитивность в исследовании ToGA оценивалась как IHC3+ или FISH+, тогда как анализ подгрупп показал, что пациентки с IHC3+ и IHC2+/FISH+ могут получить больше пользы от трастузумаба. Поэтому в настоящее время трастузумаб не рекомендуется для пациентов с IHC+/FISH+- и IHC2+/ISH-. В нашем центре было обследовано 106 пациентов с распространенным раком желудка, из которых у 101 были получены результаты по Her-2. Частота HER-2 положительных результатов составила 14,9% (15/101). Было 10 случаев с положительной экспрессией HER-2 (IHC3+) методом IHC и 13 случаев с положительной экспрессией HER-2 методом FISH. 8 случаев в целом были положительными обоими методами, с 66,5% совпадением. В клинической работе определение Her-2 затруднено из-за общей опухолевой гетерогенности рака желудка, малого объема образцов гастроскопической биопсии и образования железистых полостей при раке желудка, и поэтому требует стандартизированной процедуры в квалифицированной лаборатории. Существует также корреляция между местом расположения опухоли и типом патологии и частотой Her-2 позитивности, при этом в исследовании ToGA частота Her-2 позитивности была значительно выше при аденокарциноме желудочно-пищеводного перехода (33,2%) по сравнению с другими участками (20,9%), p<0,001. 2 положительные показатели составили 15,4%, 11,1%, 13,3%, 24,0% и 0 соответственно, что не было статистически значимым (p=0,726). Это типирование по Лорену отличается от типирования ВОЗ, которое обычно проводится в Китае и основано на морфологии клеток и гистохимии, на кишечный эпителиоподобный рак желудка и диффузный рак желудка с диффузным распространением. Различаются не только морфология и гистохимия двух типов, но и значительная разница в прогнозе, причем кишечный тип имеет значительно лучший прогноз, чем диффузный. Исследование ToGA также показало, что трастузумаб в сочетании с химиотерапией имел самую длительную общую выживаемость и лучший исход при лечении рака кишечника, в то время как диффузный рак желудка имел худший исход. Однако, поскольку типирование по Лорену в настоящее время не используется в Китае, наш центр проанализировал корреляцию между патологическим типом рака желудка и уровнем Her-2 позитивности в соответствии с типированием по ВОЗ, и результаты показали, что уровень Her-2 позитивности составил 57,1% при гипофракционированной аденокарциноме (индолентноклеточная карцинома, муцинозная аденокарцинома), что было выше, чем 29,9% при умеренно дифференцированной аденокарциноме и 13,0% при высокодифференцированной аденокарциноме, но разница не была статистически значимой (P=0,110). Лорен-типирование, помимо того, что оно связано с частотой Her-2 позитивности, также было связано с экспрессией генов, связанных с противоопухолевыми препаратами, и с эффективностью некоторых химиотерапевтических средств, и поэтому требует более пристального внимания в клинической работе. Пациенты с распространенным раком желудка обычно имеют низкое качество жизни, поэтому в исследовании ToGA больше внимания уделялось преимуществу выживания, а не качеству жизни. Оценка показала, что из 584 рандомизированных пациентов 563 заполнили шкалу EORTC QLQ-C30 и оценку качества жизни QLQ-ST022. Результаты показали хорошую комплаентность пациентов, при этом общие показатели качества жизни улучшились как в опытной, так и в контрольной группе после приема лекарств и оставались стабильными в течение первых 13 недель химиотерапии. Функциональные показатели также оставались стабильными в обеих группах. Поэтому считается, что трастузумаб обеспечивает преимущества для выживания пациентов с распространенным раком желудка без увеличения токсичности препарата. В отличие от предыдущих моделей лечения, пациенты в группе исследования ToGA получили шесть циклов XP/CP в комбинации с трастузумабом, а затем прекратили химиотерапию и перешли на одноагентный трастузумаб для поддерживающего лечения до прогрессирования опухоли. Во время поддерживающего лечения целевыми препаратами качество жизни пациентов еще больше улучшилось благодаря отсутствию побочных эффектов химиотерапевтических препаратов. Результаты исследования ToGA показали, что трастузумаб обеспечил значительные преимущества для пациентов с точки зрения эффективности, FPS и OS. Это также привело к значительному улучшению плохого общего состояния и качества жизни пациентов с распространенным раком желудка. За такими обнадеживающими результатами нам нужно больше сосредоточиться на причинах этих результатов и поискать основные факторы, которые привели к положительным результатам. Это требует пересмотра предыдущих методов лечения распространенного рака желудка: часто схему использовали до тех пор, пока она не становилась неэффективной или не переносилась пациентом, и хотя улучшение эффективности можно было наблюдать при изменении различных схем химиотерапии или добавлении новых химиотерапевтических агентов, улучшение PFS и OS было крайне ограниченным. В исследовании ToGA, помимо добавления нового таргетного препарата трастузумаб, была внедрена новая парадигма лечения - поддерживающая терапия. В нашем центре для анализа было включено 15 пациентов, девять из которых получили лечение по схеме XP в сочетании с трастузумабом с эффективностью 50%. Медиана OS составила 17,7 месяцев. Медиана PFS при лечении первой линии составила 10,37 месяцев, что значительно больше, чем при лечении трастузумабом в сочетании с химиотерапией (4,5 месяца). Поэтому считается, что преимущество для выживания пациентов дает не только комбинация из трех препаратов, но и поддерживающее лечение таргетными препаратами. Однако такие выводы должны быть подтверждены в будущих проспективных клинических исследованиях. Кроме того, существует широкий спектр химиотерапевтических средств, доступных для химиотерапии распространенного рака желудка, и нет окончательного варианта лечения первой линии. Мета-анализы показали, что преимущества комбинации трех препаратов для выживания значительны, но токсические побочные эффекты сильнее. В исследовании ToGA схема CF/XP применялась в комбинации с трастузумабом. В клинической практике выбор режима химиотерапии в комбинации с трастузумабом не должен быть жестким, а должен учитывать как физическое состояние и экономический статус конкретного пациента, так и эффективность, тип и степень токсичности выбранного режима, взвешивая плюсы и минусы эффективности и токсичности. Возможно индивидуальное лечение. В целом, исследование ToGA стало первым клиническим испытанием, которое привело к улучшению качества жизни и выживаемости более одного года для пациентов с распространенным раком желудка, что отражает преимущества индивидуального лечения и является важной вехой в целевой терапии рака желудка. Однако, поскольку характеристики действия молекулярно-направленных препаратов отличаются от традиционных цитотоксических препаратов, важно полностью понять характеристики молекулярно-направленных препаратов и определить горячие вопросы в лечении рака желудка молекулярно-направленными препаратами. В частности, понимание новых концепций, таких как "поддерживающее лечение целевыми препаратами после начала химиотерапии" и "продолжение терапии целевыми препаратами после прогрессирования комбинированной терапии", требует, чтобы большее количество практикующих врачей посвятили свои усилия и продолжали проводить проспективные клинические испытания для подтверждения.