Диабетическая периферическая нейропатия — одно из наиболее распространенных хронических осложнений сахарного диабета, группа периферических нейропатий, основными клиническими проявлениями которых являются сенсорные и вегетативные симптомы. Она, а также диабетическая нефропатия и диабетическая ретинопатия вместе составляют диабетическую триаду, серьезно влияющую на качество жизни пациентов с диабетом.
1.Этиология и патогенез
Этиология.
Основная причина диабетической периферической нейропатии заключается в том, что диабет не контролируется эффективно, что приводит к периферической нейропатии. Это одно из самых распространенных хронических осложнений сахарного диабета, с разнообразными клиническими проявлениями и множеством теорий механизма его возникновения, трудно использовать единый механизм для объяснения такого разнообразия нейропатий. Сочетание нескольких патологических механизмов может в конечном итоге привести к сложной и вариабельной клинической картине.
Патогенез.
Теория метаболических нарушений гликозилирования гистонов: повышенное содержание глюкозы в крови может вызвать гликозилирование гистонов, а конечные продукты гликозилированного белка являются не только важным фактором системных осложнений диабета, но и могут повреждать структуру миелина периферических нервов и вызывать потерю миелина. Гликозилирование микрофиламентов и белков микротрубочек может привести к аксональной дегенерации. У пациентов с диабетом этот процесс гликозилирования гистонов может продолжаться даже после того, как уровень глюкозы в крови приходит в норму, что приводит к стойкому повреждению периферических нервов.
Аномальный метаболизм инозитола.
Инозитол является субстратом для синтеза фосфатидилинозитола, который не только влияет на активность Na -K -АТФазы клеточной мембраны, но и необходим для клеточного трансмембранного обмена сообщениями. Для поглощения инозитола клетками необходим Na-зависимый переносчик, а инозитол структурно схож с глюкозой. Гипергликемия конкурентно ингибирует Na-зависимый переносчик и снижает поглощение инозитола клетками, что приводит к снижению внутриклеточного уровня инозитола, что напрямую влияет на структуру и функцию нейронов.
Нарушение обмена сорбитола и фруктозы.
Гипергликемия повышает активность альдозоредуктазы в шванновских клетках периферического нерва, ускоряя превращение глюкозы в сорбит, который в свою очередь окисляется сорбитдегидрогеназой для получения фруктозы, что приводит к чрезмерному накоплению сорбита и фруктозы в клетках, вызывая повышение внутриклеточной осмоляльности и задержку воды и натрия, что приводит к некрозу, потере миелина и дегенерации аксонов в шванновских клетках периферического нерва. В результате происходит некроз клеток оболочки периферического нерва (шванновских клеток), потеря миелина и дегенерация аксонов. Теория микроциркуляторных нарушений
(1) Микроангиопатия, ишемия и гипоксия.
Гипергликемия может вызвать гликозилирование структурных белков в микрососудах, что приводит к гиперплазии эндотелия, утолщению интимы, дегенерации стекловидного тела и утолщению цокольной мембраны, а также к повышению проницаемости капилляров. В тяжелых случаях это может привести к стенозу сосудов и даже тромбозу, вызывая ишемическое и гипоксическое повреждение тканей периферических нервов.
Сравнительное исследование кровообращения ногтевой пластинки у пациентов с сахарным диабетом и сахарным диабетом с периферической нейропатией показало, что у пациентов с периферической нейропатией видимость микроциркуляции была значительно снижена, поле зрения было темно-красным, большинство трубчатых петель были размыты и их количество было уменьшено, а спазм входных ветвей и микрососудистые аневризмы проявлялись в истончении и укорочении трубчатых петель и сочащихся пери-петлях. Кровоток значительно медленнее, со слякотной, агломерированной структурой потока.
(2) Снижение вазоактивных факторов.
При диабетической периферической нейропатии снижено содержание вазоактивного фактора (NO), уменьшена чувствительность трофобластических сосудов эндотелия нервов к вазодилатирующим факторам и нарушена диастолическая функция гладких мышц, что приводит к нарушению микроциркуляции. Кроме того, аномальный метаболизм арахидоновой кислоты снижает соотношение простациклина (PGl2) и тромбоксана (TXA2), происходит сужение сосудов и гиперкоагуляция крови, результатом чего является ишемия и гипоксия нервной ткани.
Теория иммунных механизмов.
Исследования показали, что 12% пациентов с диабетической периферической нейропатией положительны на сывороточные анти-GM1 антитела и связаны с дистальной симметричной полинейропатией. 88% пациентов положительны на антифосфолипидные антитела, тогда как только 32% пациентов с диабетом без неврологических осложнений положительны на эти антитела. Это позволяет предположить, что патогенез диабетической периферической нейропатии связан с аутоиммунными процессами.
Основными патологическими особенностями диабетической периферической нейропатии является сосуществование аксональной дегенерации и сегментарной демиелинизации с выраженной регенерацией миелина и пролиферацией немиелинизированных волокон. Исследования пространственного распределения поражений в седалищном, малоберцовом и блуждающем нервах показали, что аксональная дегенерация и демиелинизация имеют обратный характер, т.е. аксоны более дистально дегенерированы и менее проксимально дегенерированы. Множественная сегментарная демиелинизация может быть первичной или вторичной.
У некоторых пациентов имеются патологические признаки тучной нейропатии, которая проявляется в виде гиперплазии шванновских клеток, образующих луковицеподобные структуры, и наблюдается гиперплазия коллагеновых волокон с образованием коллагеновой капсулы. Клинические проявления наблюдаются у пациентов с болевой невропатией, при которой биопсия малоберцового нерва выявляет избирательную потерю тонких миелиновых волокон с прорастанием аксонов немиелиновых волокон. Посмертная патология при диабетической периферической невропатии иногда выявляет потерю клеток ганглиев задних корешков и клеток передних рогов спинного мозга, а также аксональную дегенерацию нервных корешков и задних рогов.
Сосудистые поражения являются одной из патологических особенностей диабетической периферической нейропатии. Эндотелиальные клетки мелких сосудов в наружной и внутренней оболочках нервов набухшие, просвет сужен или даже окклюзирован, а наружная мембрана сосудов заметно утолщена с инфильтрацией мононуклеарными клетками. Еще одной патологической особенностью диабетической периферической нейропатии является утолщение базовой мембраны. Базальная мембрана нервного пучка, шванновские клетки и эндотелий сосудов могут быть значительно утолщены, причем наиболее выраженно — в нервном пучке. Чем длиннее течение дистальной симметричной нейропатии, тем более выражено утолщение фундальной мембраны, в то время как чем короче течение мононейропатии, тем менее выражено утолщение.
2. Эпидемиология
В конце 1970-х годов распространенность диабета среди людей старше 20 лет в Китае составляла менее 1,0%, но в 1996 году она выросла до 3,2% и продолжает расти со скоростью 1,0‰ в год. Уровень распространенности в более экономически развитых районах, таких как Пекин, уже превышает 5,0 процентов. По оценкам, число пациентов с диабетом 1 типа в Китае достигло 4 миллионов, а число пациентов с диабетом 2 типа — почти 40 миллионов.
Диабетическая периферическая нейропатия является одним из наиболее распространенных осложнений всех типов диабета, частота которого составляет от 60% до 90%. Он одинаково часто встречается у мужчин и женщин. Заболеваемость дистальной сенсорной нейропатией составляет 4% в течение 5 лет после начала диабета и 20% после 20 лет. Заболевание чаще всего протекает коварно, но может развиться и внезапно после плохого гликемического контроля или наступления диабетической комы. У небольшого числа пациентов диабет обнаруживается только после появления симптомов периферической нейропатии.
3. Клинические проявления
Клинические проявления диабетической периферической нейропатии разнообразны и обычно делятся на следующие типы в соответствии с их клинико-патологическими особенностями
(1) Первичная сенсорная нейропатия дистального типа.
Это наиболее распространенный тип диабетической периферической нейропатии, проявляющийся в виде симметричных множественных периферических нейропатий в дистальных отделах конечностей. Это наиболее распространенный тип диабетической периферической нейропатии. Она имеет коварное происхождение и сначала поражает дистальные отделы нижних конечностей, прогрессируя снизу вверх и редко достигая верхних конечностей. Основными симптомами являются тупые, колющие или жгучие боли в глубоких частях конечностей, особенно ночью.
(2) Гипералгезия типа «подвязки» или отсутствие чувствительности в обеих нижних конечностях, а также снижение или отсутствие рефлексов ахиллова и коленного сухожилий.
В тяжелых случаях сенсорной нейропатии нижняя часть ствола может быть вовлечена вентрально, но не дорсально, что называется диабетической стволовой полинейропатией, и если в этот момент пренебречь ощущениями на дорсальной стороне ствола, диагноз легко может быть ошибочно диагностирован как миелопатия. Основным проявлением поражения грубых миелиновых волокон являются глубокие сенсорные нарушения, с симптомами сенсорной атаксии, такими как неустойчивая походка и склонность к падениям. Вегетативная нейропатия: наблюдается почти у всех пациентов с давним диабетом и может затрагивать как симпатические, так и парасимпатические волокна.
(3) Сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция.
Это проявляется как снижение частоты сердечных сокращений в ответ на активность и глубокое дыхание, и даже прогрессирует до полной денервации сердца. Из-за снижения симпатической вазоконстрикции при подъеме может возникнуть гипотония, головокружение, потемнение в глазах и даже обморок. Симптомы нарушения вегетативной функции желудочно-кишечного тракта включают замедленную моторику пищевода и желудочно-кишечного тракта и удлинение времени опорожнения желудка, известное как диабетический гастропарез. Другие нарушения работы желудочно-кишечного тракта включают тошноту, рвоту, вздутие живота, запоры и диарею.
(4) Вегетативные аномалии мочеполовой системы проявляются в виде гипогонадизма, импотенции, слабости при мочеиспускании, большого количества остаточной мочи и задержки мочи.
Такой гипотонический мочевой пузырь предрасполагает к инфекциям мочевыводящих путей и почечной недостаточности. Другими симптомами поражения вегетативной системы являются зрачковые аномалии и нарушение выработки пота, проявляющиеся узкими зрачками, вялой реакцией на свет, отсутствием потоотделения в нижних конечностях и компенсаторным повышенным потоотделением головы и рук.
(5) Диабетическая стопа.
Серьезное осложнение сенсорной нейропатии, ее возникновение связано с сухой, потрескавшейся кожей из-за вегетативной дисфункции, ишемией конечностей из-за болезни мелких сосудов и аномальным ощущением положения конечностей из-за отсутствия ноцицепции конечностей и деформации суставов. Клинические проявления включают постоянные язвы на пальцах ног, пятках и лодыжках. В дополнение к дистальным сенсорным нарушениям конечностей, небольшое количество пациентов также страдают от дистальной мышечной слабости и атрофии, со сниженными или отсутствующими сухожильными рефлексами, а также вегетативными нарушениями, т.е. диабетической моторно-сенсорной нейропатией или хронической прогрессирующей моторно-сенсорной вегетативной нейропатией.
(6) Острая или подострая проксимальная моторная нейропатия, также известная как проксимальная диабетическая нейропатия или паралитический диабетический неврит.
Официально названа Гарландом диабетической миастенией гравис. Заболеваемость составляет 0,8%, патология при биопсии мышц показывает разрозненные или небольшие группы атрофированных мышечных волокон, могут быть вовлечены оба типа волокон, преимущественно тип 1, иногда с видимыми целевыми волокнами и выраженной интерстициальной гиперплазией. Биопсия нерва показывает как аксональную дегенерацию, так и демиелинизирующие изменения. Нейрофизиологическое обследование выявляет преобладание поражения нервных ветвей в проксимальных мышцах и параспинальных мышцах, при незначительном поражении дистальных.
(7) Проксимальная диабетическая нейропатия может иметь острое, подострое или коварное начало.
Она наблюдается на всех стадиях диабета и может возникать последовательно с дистальной моторно-сенсорной нейропатией. В основном в процесс вовлекаются одна или обе мышцы тазового пояса, особенно квадрицепс, а также подвздошная, ягодичная и приводящие мышцы бедра. Ленточные мышцы верхних конечностей практически никогда не задействованы. Заболевание начинается рано с мышечной слабости и атрофии в проксимальной части одной нижней конечности и постепенно вовлекает проксимальную часть обеих нижних конечностей примерно в половине случаев, проявляясь в виде трудностей при подъеме, ходьбе и ходьбе по лестнице, часто с резкой болью в глубине бедра и пояснично-крестцовой области.
(8) Диабетическая мононейропатия или полинейропатия.
(i) Наиболее распространено вовлечение бедренного нерва, седалищного нерва, нерва плечевого сплетения и срединного нерва.
(2) Малоберцовый нерв, локтевой нерв, надлопаточный нерв и длинный грудной нерв: обычно имеют острое начало и проявляются внезапным появлением боли или нарушением чувствительности в пораженной иннервируемой области и потерей мышечной силы.
(iii) Вызванное диабетом повреждение церебрального нерва: паралич актинического нерва является наиболее распространенным
(iv) Распространение, талипы, лицевой и тройничный нервы: иногда проявляется как повреждение большинства черепно-мозговых нервов. Оно часто возникает внезапно и может быть односторонним или двусторонним, а также может повторяться несколько раз.
(5) Вызванная диабетом энтрапментальная нейропатия в основном проявляется в виде синдрома запястного канала, локтевого туннельного синдрома и тарзального туннельного синдрома.
(9) Электрофизиологическое обследование.
У пациентов с диабетической периферической нейропатией может быть замедлена скорость нервной проводимости и увеличена терминальная моторная задержка, что отражает демиелинизирующее повреждение периферических нервов. Изменения латентности F-волны, скорости проведения, амплитуды волны и временных рамок могут отражать патологию проксимального нерва и компенсировать отсутствие измерений скорости проведения дистального нерва.
Н-рефлекс измеряет возбудимость а-моторных нейронов и функциональное состояние двигательных волокон, предоставляя основу для определения повреждения нерва. Одноволоконная электромиография может отражать прорастание и реиннервацию нервных аксонов по плотности волокон и параметрам тремора.
(10) Исследование цереброспинальной жидкости.
Белок может быть повышен в 66% случаев диабетических периферических нейропатий, в среднем 0,6 г/л и редко превышает 1,2 г/л, с преобладанием повышенного глобулина. Субклиническая диабетическая периферическая нейропатия с электрофизиологическими нарушениями, но без клинических симптомов, редко сопровождается повышенным содержанием белков спинномозговой жидкости.
4. Осложнения
Все осложнения сахарного диабета могут сосуществовать с диабетической периферической нейропатией. Наиболее часто встречаются диабетическая нефропатия и диабетическая ретинопатия, вместе составляющие диабетическую триаду, которая серьезно ухудшает качество жизни пациентов с диабетом. Другие заболевания, такие как диабетическая цереброваскулярная болезнь, инфекции мочеполовой системы и кожные инфекции, также встречаются чаще.
5.Экзамен
(1) Лабораторные исследования.
Измерение уровня глюкозы в крови и толерантности к глюкозе. Другие анализы крови: включая рутинную функцию печени, функцию почек, оседание крови; ревматический ряд, электрофорез иммуноглобулинов и другие серологические тесты, связанные с аутоиммунными заболеваниями. Анализ концентрации тяжелых металлов (свинец, ртуть, мышьяк, таллий и т.д.) в сыворотке крови. Анализ мочи: включает глюкозу мочи, рутинный анализ мочи, белок текущей недели, порфирины мочи и экскрецию тяжелых металлов с мочой. Исследование цереброспинальной жидкости.
(2) Другие вспомогательные тесты.
Электромиография и нейрофизиологическое обследование. Биопсия тканей (включая кожу, малоберцовый нерв, мышцы и почки), если это необходимо для дифференциации от других сенсорных периферических невропатий.
6. Диагностика
Цзян Юпин предложил диагностические критерии диабетической периферической нейропатии, основанные на Критериях совместной группы ВОЗ для диабетической периферической нейропатии.
Определенный сахарный диабет, т.е. диагностические критерии сахарного диабета соблюдены. Имеется постоянная боль и/или нарушение чувствительности в конечностях или обеих нижних конечностях.
Потеря вибрационной чувствительности в одном или обоих бурситах.
Потеря двусторонних голеностопных рефлексов. Кроме того, измерения F-волн и H-рефлекса, а также ЭМГ отдельных волокон могут дать подсказки для диагностики проксимальных и субклинических стадий диабетической периферической нейропатии.
Скорость проводимости малоберцового нерва на основной стороне (т.е. со стороны кисти) на одно стандартное отклонение ниже нормы для той же возрастной группы.
7. Дифференциальный диагноз
Первый — это окончательная диагностика и дифференциация сахарного диабета. Диабетическую мышечную атрофию следует отличать от других сенсорных периферических невропатий и болевых периферических невропатий. Диабетическую мышечную атрофию следует отличать от миопатии квадрицепса, прогрессирующей спинальной мышечной атрофии и атрофии квадрицепса, вызванной пояснично-крестцовой радикулопатией.
8. Лечение
Симптоматическое лечение: Фенитоин (фенитоин натрия) 0,1 г, 2-3 раза в день, или карбамазепин 0,1 г, 2-3 раза в день можно использовать при болях с тревогой. Алпразолам 0,4 мг, 2 раза в день или амитриптилин 25 мг, 2-3 раза в день можно использовать при болях с тревогой. Индометацин (противовоспалительная боль) и пироксикам (воспалительная боль) могут быть эффективны при трудноизлечимой невралгии.
Эритромицин можно использовать для увеличения связывания желудочного актина с его рецепторами, усиления мышечного сокращения желудочной стенки и содействия опорожнению желудка при синдроме диабетического гастропареза. Лечение — эритромицин 200-250 мг, 3-4 раза в день. В настоящее время — домперидон (морфолин) 10 мг, 3 раза в день. При гипотоническом нейрогенном мочевом пузыре используется неостигмин 0,25-0,5 мг, внутримышечно или подкожно, и норфлоксацин для профилактики и лечения инфекций мочевыводящих путей. Этиологическое лечение для контроля диабета: применение гипогликемических препаратов и контроль диеты для поддержания нормального уровня глюкозы в крови является основополагающим принципом в лечении и профилактике диабетической периферической нейропатии.
Может быть эффективна терапия инозитолом: 6 г в день в течение 6 месяцев. Иммуносупрессивная терапия: В последние годы в сыворотке крови больных сахарным диабетом были обнаружены антитела к островковым клеткам, а при патологии наблюдается инфильтрация лимфоцитов и моноцитов вокруг периферического нейроваскулята, что позволяет предположить, что в ее патогенезе могут участвовать иммунные механизмы. Внутривенный иммуноглобулин использовался для лечения диабетической миастении гравис, что не только значительно улучшает мышечную силу, но и снимает боль.
Доза составляет 400 мг/(кг・день) человеческого гаммаглобулина крови (апротинин) в течение 5 дней, затем преднизон 60 мг/день в течение не менее 3 месяцев, с увеличением дозы инсулина и гипогликемических препаратов и тщательным контролем уровня глюкозы в крови. Также сообщалось об эффективном лечении циклофосфамидом, азатиоприном и плазмообменом. Нейрометаболическое и нейротрофическое лечение Нейротрофические средства: витамин B1, витамин B6, витамин B12, аденозинтрифосфат (АТФ) и ниацин полезны в легких случаях и для профилактики.
Ганглиозиды: улучшают сенсорные симптомы диабетической периферической нейропатии благодаря своим фармакологическим эффектам: усиливают активность Na -K -АТФазы, стимулируют прорастание нервов, способствуют реиннервации и запускают формирование нервно-мышечных соединений. Применяется следующим образом: 20-40 мг/сут, внутримышечная инъекция, или 40-80 мг/сут, внутривенная капельница.
9. прогноз
Диабетическая периферическая нейропатия является одним из серьезных осложнений диабета. Пациенты с комбинированной вегетативной нейропатией имеют высокий риск инвалидности и смерти. Проспективное исследование показало, что у пациентов с вегетативными симптомами и аномальными тестами вегетативной функции смертность составила 44% через 2,5 года и 56% через 5 лет. Половина умерла от почечной недостаточности, половина — от внезапной остановки дыхания и кровообращения и гипогликемии. и инфекции мочевыводящих путей, вызванные атоничным мочевым пузырем.
Прогноз для пациентов с диабетической миастенией гравис относительно хороший, с быстрым прогрессированием в течение первых нескольких недель заболевания, но крайне медленным последующим течением болезни. Примерно у 1 из 5 пациентов мышечная сила полностью восстанавливается через 6-18 месяцев, еще у 1 из 5 пациентов может произойти рецидив.
10. Профилактика
Основное внимание уделяется профилактике и лечению диабета, причем первичная профилактика сосредоточена на правильном питании, умеренных физических нагрузках, контроле уровня сахара в крови и профилактике осложнений.