9 ноября 2017 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило «старый препарат» — тирозиназу второго поколения. ингибитор киназы (TKI), дазатиниб (торговое название: Staxel, производство Bristol-Myers Squibb), для лечения детей с положительной хромосомой Филадельфии (Ph+), страдающих хроническим (на ранней стадии заболевания) хроническим гранулоцитарным лейкозом (хроническим миелогенная лейкемия (CML).
Дазатиниб получил ускоренное маркетинговое одобрение FDA в 2006 году для лечения взрослых пациентов с хроническим гранулоцитарным лейкозом Ph+ в хронической фазе, резистентных или непереносимых к терапии, включающей иматиниб. Кроме того, FDA также одобрило дазатиниб для лечения взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) Ph+. В 2010 году дазатиниб снова получил ускоренное одобрение FDA для лечения взрослых пациентов с недавно диагностированной хронической фазой Ph+ хронического гранулоцитарного лейкоза.
Это одобрение демонстрирует, что дазатиниб также эффективен и безопасен у детей с Ph+ хронической фазой хронического гранулоцитарного лейкоза.
Что такое хронический гранулоцитарный лейкоз?
Хронический гранулоцитарный лейкоз — это злокачественное клональное заболевание гематопоэтических стволовых клеток, связанное с развитием транслокации хромосомы Ph (филадельфийской хромосомы) под воздействием радиации и химиотерапевтических агентов (например, алкилирующих агентов, антрациклиновых антибиотиков) и производством слитого гена BCR-ABL.
Хронический гранулоцитарный лейкоз можно разделить на хроническую фазу, ускоренную фазу и острую фазу. У пациентов с хронической фазой хронического гранулоцитарного лейкоза примитивные клетки в периферической крови или костном мозге составляют<10%.
На хронический гранулоцитарный лейкоз приходится менее 3% новых диагнозов детского лейкоза, но он часто бывает более агрессивным и имеет ограниченные возможности лечения по сравнению со взрослыми пациентами. Небольшое количество детей с хроническим гранулоцитарным лейкозом часто приводит к сокращению числа клинических испытаний, что еще больше ограничивает возможности лечения этих детей.
Как действует дазатиниб?
Подавляющее большинство хронических гранулоцитарных лейкозов вызывается хромосомой Ph, аномальной хромосомой, открытой в 1960 году и названной в честь Филадельфии, где она была обнаружена. Он возник, когда хромосома 9 и хромосома 22 сломались и поменялись местами. Это изменение привело к производству слитого белка под названием BCR-ABL, который действует как тирозинкиназа и непосредственно вызывает неконтролируемый рост белых кровяных клеток в костном мозге организма, которые продолжают накапливаться в кровотоке и размножаться неограниченно. Давно известный целевой препарат иматиниб (торговое название — Gleevec, производство компании Novartis) является высокоселективным ингибитором BCR-ABL.
Дазатиниб похож на иматиниб тем, что он также ингибирует BCR-ABL, а поскольку он структурно отличается от иматиниба тем, что связывается с ABL в активированной конформации и ингибирует не только киназы ABL, но и киназы семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), а также c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ, дазатиниб ингибирует слияние BCR-ABL. ген-позитивных клеточных линий в 100-300 раз мощнее иматиниба и в 1000 раз мощнее иматиниба в снижении активности фосфорилирования BCR-ABL. Кроме того, дазатиниб может быть эффективен у пациентов, резистентных к иматинибу.
Доказательства эффективности: частота полной ремиссии >95%, быстрое начало действия и увеличение пользы при увеличении продолжительности дозирования.
Одобрение дазатиниба было в основном основано на результатах двух ранних клинических исследований (исследование I фазы и исследование II фазы).
После 1 года лечения 96,1% из 57 детей с первоначальным диагнозом хронического гранулоцитарного лейкоза достигли полной ремиссии (полного исчезновения раковых клеток); 82,6% из 46 детей с хроническим гранулоцитарным лейкозом, которые были непереносимы или устойчивы к иматинибу, достигли полной ремиссии. Средний срок наблюдения за детьми с первоначальным диагнозом составил 4,5 года, и более чем у половины детей не наблюдалось прогрессирования заболевания.
Кроме того, в исследовании фазы II ремиссия наступила вскоре после лечения, а польза для детей увеличивалась тем больше, чем дольше длилось лечение.
Побочные реакции: опасайтесь легочной гипертензии
Общие побочные реакции на дазатиниб включают головную боль, тошноту, диарею, сыпь, рвоту, боль в конечностях, боль в животе, усталость и боль в суставах. Дасатиниб также может повлиять на рост и развитие детей.
Важно отметить, что после приема дазатиниба у некоторых пациентов может развиться редкое, но серьезное состояние, называемое легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Если не лечить легочную артериальную гипертензию, она может привести к летальному исходу.
Кроме того, одним из типичных побочных эффектов дазатиниба при лечении взрослых пациентов с хроническим гранулоцитарным лейкозом является плевральный выпот, но у детей эта проблема практически не наблюдается.
Как используется дазатиниб?
Согласно утвержденному вкладышу к препарату, рекомендуемое применение и дозировка дазатиниба следующие.
У детей рекомендуемая доза дазатиниба зависит от массы тела следующим образом.
40 мг перорально ежедневно в течение 10 кг ≤ масса тела <20 кг.
20 кг ≤ масса тела <30 кг, 60 мг перорально ежедневно.
30 кг ≤ масса тела <45 кг, 70 мг перорально ежедневно
Дозу следует пересчитывать каждые 3 месяца или чаще, если это необходимо, в зависимости от веса ребенка.
Во время приема препарата избегайте одновременного приема сильных ингибиторов CYP3A4, грейпфрутового сока, сильных индукторов CYP3A4 и зверобоя (также известного как онихомицет, растительный препарат).
У педиатрических пациентов с хронической фазой хронического гранулоцитарного лейкоза применение дазатиниба до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности, дазатиниб может вызвать снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, поэтому во время приема препарата требуется регулярное последующее наблюдение.
Дазатиниб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Китая 8 сентября 2011 года для лечения второй линии хронического миелоидного лейкоза. Он еще не одобрен для применения у детей с хроническим гранулоцитарным лейкозом в Китае, но эффективность, которую он показал в исследованиях, обнадеживает, и с углублением исследований в области иммунотерапии в будущем может появиться больше ТКИ, нацеленных на Ph-хромосому, для лучшего лечения детей с хроническим лейкозом. гранулоцитарный лейкоз.