Еще в 1960-х годах McIntyre и Elrick et al. обнаружили, что пероральное введение глюкозы оказывает значительно большее влияние на секрецию инсулина, чем внутривенное, этот дополнительный эффект известен как «эффект энтеростатина», а дальнейшие исследования Perley et al. Перли и др. далее показали, что этот «эффект энтеростатина» производит более 50% общего количества инсулина после приема пищи. В 1986 году Nauck и др. обнаружили, что эффект энтерального глюкагона снижен у пациентов с диабетом 2 типа, предполагая, что нарушения в энтеральной системе глюкагона могут способствовать патогенезу диабета 2 типа. С развитием клеточной и молекулярной биологии тайна энтероглюкагона была постепенно снята, и исследования подтвердили, что энтероглюкагон — это гормон, вырабатываемый кишечником, который способствует секреции инсулина и оказывает зависимое от концентрации глюкозы гипогликемическое действие после кормления. Энтеростатин состоит в основном из GLP-1 и глюкозозависимого инсулин-рилизинг пептида (GIP), причем GLP-1 играет более важную роль в развитии диабета 2 типа. GLP-1 экспрессируется геном глюкагоногена, основным продуктом которого является глюкагон в альфа-клетках островков, а в L-клетках слизистой оболочки кишечника прогормонконвертаза (PC1) обрезает глюкагоноген до его карбокси-концевой последовательности пептидной цепи, GLP-1. GLP-1 имеет 2 биологически активные формы, GLP-1 (7-37) и GLP-. 1 (7-36) амида, которые отличаются только одной аминокислотной последовательностью, и GLP-1 получает приблизительно 80% своей циркулирующей активности от GLP-1 (7-36) амида. Каковы биологические свойства GLP-1? Как он оказывает гипогликемическое действие? Исследования показали, что энтероглюкагон снижает уровень глюкозы в крови путем стимулирования секреции инсулина из панкреатических β-клеток и снижения секреции глюкагона из панкреатических α-клеток в зависимости от концентрации глюкозы. У нормальных людей после приема пищи начинается выделение энтероглюкагона, который, в свою очередь, способствует выделению инсулина для снижения постпрандиальных колебаний глюкозы в крови. Однако у больных диабетом 2 типа «эффект энтероглюкагона» нарушен, в основном в виде меньшего повышения концентрации GLP-1 после еды, чем у нормальных людей, но его роль в стимулировании секреции инсулина и снижении уровня глюкозы в крови существенно не нарушена, поэтому GLP-1 и его аналоги могут быть важной мишенью для лечения диабета 2 типа. GLP-1 оказывает гипогликемическое действие в основном через следующие аспекты: GLP-1 оказывает защитное действие на β-клетки GLP-1 может действовать на панкреатические β-клетки, способствовать транскрипции генов инсулина, синтезу и секреции инсулина, стимулировать пролиферацию и дифференцировку панкреатических β-клеток, подавлять апоптоз панкреатических β-клеток и увеличивать количество панкреатических β-клеток. Кроме того, GLP-1 может действовать на α-клетки поджелудочной железы, чтобы сильно ингибировать высвобождение глюкагона, и на δ-клетки поджелудочной железы, чтобы способствовать секреции ингибирующего гормона роста, который, в свою очередь, может действовать как паракринный гормон, чтобы ингибировать секрецию глюкагона. Исследования показали, что GLP-1 может значительно улучшить гликемическую ситуацию у животных моделей диабета 2 типа или пациентов с помощью различных механизмов, среди которых особенно значима роль стимулирования регенерации и восстановления панкреатических β-клеток и увеличения количества панкреатических β-клеток. GLP-1 обладает гипогликемическим эффектом, зависящим от концентрации глюкозы Будучи гормоном энтерального происхождения, GLP-1 высвобождается в кровь только при стимуляции питательными веществами, особенно углеводами, и его проинсулиновый секреторный эффект зависит от концентрации глюкозы. Nauck и др. исследовали 10 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с плохим гликемическим контролем и давали им GLP-1 или плацебо соответственно в состоянии голодания. Результаты показали, что после инфузии GLP-1 у пациентов значительно повысился уровень инсулина и С-пептида и значительно снизился уровень глюкагона, а через 4 часа уровень глюкозы в крови стал нормальным. После того как уровень глюкозы в крови нормализовался, уровень инсулина у пациента больше не повышался, а уровень глюкозы в крови оставался стабильным без дальнейшего снижения, несмотря на продолжающуюся инфузию GLP-1. Это указывает на то, что GLP-1 обладает гипогликемическим эффектом, зависящим от концентрации глюкозы, то есть GLP-1 оказывает гипогликемическое действие только при повышенном уровне глюкозы в крови и не снижается при нормальном уровне глюкозы. GLP-1 способен вызывать у пациентов тяжелую гипогликемию. Было показано, что GLP-1 снижает массу тела у 20 пациентов с диабетом 2 типа после 6 недель лечения GLP-1, при этом средняя потеря веса составила 1,9 кг. Было показано, что GLP-1 снижает массу тела через различные пути, включая ингибирование желудочно-кишечной моторики и желудочной секреции, ингибирование аппетита и питания, а также задержку опорожнения желудка. Кроме того, GLP-1 действует на центральную нервную систему (особенно на гипоталамус), что приводит к ощущению сытости и снижению аппетита. Кроме того, GLP-1 обладает многими другими биологическими свойствами и функциями. Например, GLP-1 может оказывать гиполипидемическое и гипотензивное действие, что может оказывать защитное действие на сердечно-сосудистую систему, а также действовать централизованно для улучшения функций обучения и памяти и защиты нервов. С какими проблемами сталкивается GLP-1? Каковы направления будущего? Однако клиническое применение GLP-1 ограничено тем, что вырабатываемый организмом GLP-1 подвержен разрушению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV) и имеет период полураспада в плазме менее 2 минут, что требует постоянного внутривенного или подкожного введения для достижения эффекта. Для решения этой проблемы были предложены два варианта: разработка аналогов GLP-1, которые сохраняют эффективность GLP-1, но противостоят деградации; и разработка ингибиторов DPP-IV, которые защищают собственный секретируемый организмом GLP-1 от деградации. В настоящее время достигнут определенный прогресс в обеих этих областях исследований. Предполагается, что по мере развития исследований сигнальной системы GLP-1 будут выявляться все новые мишени, что приведет к разработке новых препаратов для лечения диабета на благо пациентов с диабетом.