При обсуждении обновления к изданию 2009 года Руководства по клинической практике NCCN по лечению рака желудка, группа экспертов продолжила, начав с утверждения, что основа лечения рака желудка базируется на междисциплинарном сотрудничестве и правильной оценке и стадировании заболевания. Первичная диагностика рака желудка сначала основывается на данных доказательной медицины, с использованием различных инструментов, таких как визуализация в сочетании с эндоскопией и системным обследованием, затем проводится стадирование и диагностика, и уточнение решений по лечению после общего планирования.
Обзор]
Для раннего рака желудка в руководстве 2009 года подразделяется стадирование T1 на T1a и T1b. Рак желудка in situ (Tis) или T1a можно лечить путем эндоскопической резекции слизистой или только хирургическим путем; местнопрогрессирующий рак желудка может быть рассмотрен для более точного стадирования путем лапароскопической оценки распространения по брюшине, после чего может быть использовано соответствующее лечение.
Что касается радикального хирургического лечения, китайские эксперты по-прежнему рекомендуют операцию D2 (дистальный радикальный рак желудка) в качестве стандартной процедуры для пациентов с местно-прогрессирующим раком желудка. В издании руководства 2009 года по-прежнему подчеркивается, что состояние пациента должно быть повторно оценено после хирургического лечения, а выбор лечения должен быть основан на стадии заболевания пациента, способе хирургического вмешательства и послеоперационном восстановлении. При раннем раке желудка в сочетании с H. pylori (Hp) следует проводить послеоперационное лечение для очищения от Hp-инфекции (рис. 1 и 2).
[Неоадъювантная терапия].
Что касается периоперационного лечения, то в руководстве 2009 года издания по-прежнему рекомендуется неоадъювантная терапия перед резекцией рака желудка. Исследование MAGIC установило статус предоперационной неоадъювантной химиотерапии как стандарта лечения пациентов с резектабельным раком желудка. Что касается выбора режима химиотерапии, то помимо режима ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-ФУ), другие модифицированные режимы, такие как ECX (эпирубицин + цисплатин + капецитабин), EOF (эпирубицин/оксалиплатин/5-ФУ) и EOX (эпирубицин + оксалиплатин + капецитабин) также являются хорошими вариантами, как известно из результатов исследования Real-2.
[Послеоперационная адъювантная терапия].
Послеоперационная адъювантная химиотерапия рекомендуется при раке желудка II/III стадии, не получившем неоадъювантной химиотерапии
Однако существует давний спор о том, должны ли пациенты, не получившие до операции неоадъювантную химиотерапию с использованием режимов ECF или других модифицированных режимов, получать адъювантную химиотерапию после операции. В японском исследовании JCOG только S-1 использовался в качестве адъювантной химиотерапии после унифицированной радикальной операции D2 при раке желудка II-III стадии, и 3-летняя выживаемость пациентов, получавших послеоперационную адъювантную химиотерапию, увеличилась на 10% по сравнению с группой, получавшей только хирургическое лечение. Однако на Западе нет единого мнения о пользе только адъювантной химиотерапии после операции. В 2008 году были опубликованы два мета-анализа, в которые были включены 15, 3212 и 23, 4919 клинических рандомизированных исследований и количество случаев соответственно. Результаты показали тенденцию к улучшению 3-летней выживаемости, выживаемости без прогрессирования и частоты рецидивов у пациентов, прошедших адъювантную химиотерапию после операции, по сравнению с только хирургическим вмешательством.
Недавний мета-анализ адъювантной химиотерапии у пациентов после радикальной операции по поводу рака желудка выше D1, включавший 12 РКИ, был опубликован в 2009 году и показал, что адъювантная химиотерапия после операции снижает риск смерти на 22% по сравнению с только хирургическим вмешательством. Только четыре исследования в этом мета-анализе были японскими, а остальные восемь — европейскими. Благодаря строгим критериям включения, которые исключали исследования, содержащие только пациентов со стадией T1, и исследования, в которых проводилась только операция D0, результаты более достоверны и более поучительны, соответствуют современной клинической практике.
Поэтому для пациентов II/III стадии, не получивших предоперационную неоадъювантную химиотерапию по схеме ECF или другим модифицированным схемам, китайская группа экспертов считает, что они все равно должны получать адъювантную химиотерапию после операции, и это мнение предварительно поддерживается американскими экспертами.
Однако из-за сложности схем адъювантной химиотерапии, включенных в различные мета-исследования послеоперационной адъювантной химиотерапии, стандартная схема послеоперационной адъювантной химиотерапии пока не известна. Безопасные и эффективные схемы лечения распространенного рака желудка могут быть выбраны на основе модели исследования MAGIC, при этом препараты на основе флуороурацила сочетаются с препаратами на основе платины, такими как схема ECF, модифицированная схема ECF, цисплатин или оксалиплатин в сочетании с препаратами на основе флуороурацила, а пероральные препараты на основе флуороурацила могут быть использованы в качестве однопрепаратной адъювантной химиотерапии для пациентов ранней стадии и пожилого возраста. В то же время пациентов можно поощрять к участию в клинических исследованиях для изучения наилучших схем и методов лечения, которые могут быть подтверждены крупномасштабными рандомизированными контролируемыми исследованиями.
Адъювантная послеоперационная лучевая терапия рекомендуется пациентам с послеоперационным раком желудка D0/D1
В исследовании INT116, проведенном в США, была установлена роль адъювантной послеоперационной лучевой терапии. Однако более 90% случаев, включенных в это исследование, подверглись резекции D0/D1, а радикальная операция D2 имеет другую картину рецидивов и метастазов, чем после операции D0/D1. США сообщили о 72%-ном уровне рецидива остаточных лимфатических узлов желудка и операционного поля после рутинной радикальной операции рака желудка D0/D1; Нидерланды сообщили о 36%-ном уровне смертности из-за местного рецидива в операционном поле после радикальной операции D1, в то время как после радикальной операции D2 этот показатель снизился до 27%; в данных клинического наблюдения из Японии, Кореи и Китая остаточные рецидивы желудка или региональных лимфатических узлов после радикальной операции D2 составили всего около 25%, при этом распространение по брюшине и метастазы в лимфатические узлы были преобладающими прогностическими факторами.
Результаты этих клинических наблюдений позволяют предположить, что местный рецидив после радикальной операции D2 не является основным фактором, влияющим на долгосрочную выживаемость, а вопрос о том, улучшает ли послеоперационная лучевая терапия долгосрочную выживаемость пациентов после радикальной операции D2, еще предстоит изучить. В отличие от них, корейские ученые сообщили о результатах рандомизированного контролируемого клинического исследования пациентов с раком желудка после операции в стиле D2 на симпозиуме Американского общества клинической онкологии (ASCO) по онкологии желудочно-кишечного тракта в 2009 году. В этом исследовании одна группа получала лечение по схеме XP (капецитабин + цисплатин) в сочетании с радиотерапией, а другая — адъювантную химиотерапию только по схеме XP. На встрече было сообщено о предварительном сравнении безопасности двух групп лечения, но за различиями в выживаемости нужно будет следить, и предполагается, что результаты будут обнародованы в ближайшие два-три года.
В настоящее время для пациентов с раком желудка после операции D0/D1 (которая все еще в основном лечится в Китае) может использоваться послеоперационная лучевая терапия, в противном случае используется послеоперационная адъювантная химиотерапия
Паллиативная химиотерапия при распространенном раке желудка]
Схема FP рекомендуется для категории 2B, и эта комбинация из трех препаратов является более токсичной
Схема FP (5-фторурацил внутривенно + цисплатин) может обеспечить объективную частоту ремиссии (RR) 20%-30% и общую выживаемость (OS) 8-9 месяцев у пациентов с рецидивирующим или метастатическим распространенным раком желудка с баллом Карнофски (KPS) ≥60 или баллом системного статуса ECOG ≤2. Эта схема остается одной из рекомендуемых схем в категории 2B в связи с ограничениями базового медицинского страхования в Китае. Добавление эпирубицина (схема ECF) или доцетаксела (схема DCF) к этой схеме может увеличить RR примерно на 10%-20% и OS на 1~2 месяца, но частота побочных реакций выше при использовании трехлекарственной комбинированной схемы лечения рака желудка.
Режим XP становится рекомендацией класса 2A
В исследовании REAL-2, опубликованном в 2008 году в журнале New England Journal of Medicine, сравнивалась эффективность режима ECF и трех его альтернатив с помощью анализа 2 x 2. Результаты показали, что у пациентов, получавших лечение EOX, была самая продолжительная OS (11,2 месяца) и значительно лучшая OS (9,9 месяца), чем у пациентов, получавших ECF. Исследование ML17032 вновь предполагает, что схема XP (капецитабин в комбинации с цисплатином) может иметь преимущество в отношении RR, выживаемости без прогрессирования (PFS) и OS. Эффективность и безопасность режима XP у китайских пациентов с раком желудка была подтверждена результатами группы клинических исследований в Китае, поэтому замена 5-ФУ с цисплатином на капецитабин была рекомендована в качестве режима класса 2А в китайском издании руководства 2009 года.
Несколько вариантов лечения, рекомендованных как Категория 2B
В рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что 5-ФУ в комбинации с оксалиплатином эквивалентен цисплатину, но имеет лучший профиль безопасности. DCF улучшает RR и OS по сравнению с CF, но имеет значительно более высокую токсичность, в то время как паклитаксел имеет схожую с доцетакселом эффективность при меньшей миелотоксичности, что делает комбинации на основе паклитаксела вариантом химиотерапии при распространенном раке желудка. Другие варианты включают иринотекан, который еще не прошел клиническую валидацию и в настоящее время рекомендован только как препарат категории 2B.
S-1 не рекомендуется при распространенном раке желудка
Пероральный препарат фторурацила S-1, в котором в качестве действующего вещества используется тегафур, препарат-предшественник 5-ФУ, имеет лучший профиль безопасности в рандомизированных контролируемых исследованиях, проведенных в США, хотя результаты не показали большей эффективности и преимущества выживаемости S-1 в комбинации с цисплатином по сравнению с 5-ФУ в комбинации с цисплатином, и необходимо дальнейшее изучение его оптимальной дозы и клинической эффективности. Предмаркетинговые клинические исследования в Китае также первоначально показали, что S-1 в комбинации с цисплатином превосходит схему FP, аналогично результатам клинических исследований в Японии. Однако, поскольку S-1 еще не доступен в Китае, для подтверждения его эффективности необходимо больше клинического опыта и больше клинических исследований, поэтому в данном издании руководства отечественные эксперты не рекомендуют его для пациентов с распространенным раком желудка.
В течение нынешних многочисленных режимов химиотерапии эффективность лечения рецидивирующего метастатического рака желудка сохраняется на уровне 35%~45%, PFS составляет около 4~6 месяцев, OS — 9~11 месяцев, и не было достигнуто никакого прорыва. Поэтому пациентам с раком желудка по-прежнему рекомендуется и поощряется участие в клинических исследованиях, особенно в области целевых препаратов, новых оптимизированных протоколов и индивидуализированного лечения в будущем.
Перспективы]: таргетные препараты и индивидуализированная терапия
Сочетание различных целевых препаратов может изменить существующий стандарт лечения
Онкологическое сообщество начало экспериментировать с несколькими целевыми терапевтическими схемами для лечения рака желудка. Некоторые классы целевых препаратов, такие как малые молекулярные ингибиторы тирозинкиназы эпидермального фактора роста (EGFR-TKI), в настоящее время считаются неэффективными при раке желудка. Недавние исследования бевацизумаба в комбинации с модифицированной схемой DCF (схема FOLFOX в сочетании с низкодозированным доцетакселом) при распространенном раке желудка показали впечатляющие показатели RR, PFS и OS — 64%, 12 месяцев и 16 месяцев соответственно.
Трастузумаб в сочетании с химиотерапией, направленной на рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), который, как известно, экспрессируется примерно в 50% случаев рака желудка, недавно дал результаты. В ряде исследований в Китае также изучается эффективность схем XP в сочетании с различными таргетными препаратами (включая цетуксимаб, бевацизумаб и т.д.). Мы считаем, что эти исследования могут привести к новым открытиям в ближайшем будущем, которые изменят существующий стандарт лечения рака желудка.
Оптимизация новых схем лечения и опухолевые маркеры — актуальные темы для исследований
Оптимизация новых схем лечения, таких как комбинации двух препаратов на основе винкристина, назначаемых еженедельно или раз в две недели, также стала актуальной темой исследований в лечении распространенного рака желудка. Самое главное, уже начались некоторые исследования, направленные на то, чтобы попытаться лечить рак желудка с помощью индивидуальных методов лечения, например, с помощью молекулярных маркеров, таких как ген 1 (ERCC-1) и микротубулин для проведения химиотерапии препаратами платины и паклитаксела, уровней экспрессии тимидилатсинтазы (TS), тимидинфосфорилазы (TP) и дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) в тканях рака желудка для проведения терапии препаратами на основе флуороурацила. применение и т.д., а также опухолевые маркеры, которые еще не достигли консенсуса и не имеют клинических рекомендаций, но, как предполагается, будут созданы в будущем, что позволит действительно достичь цели индивидуализированного лечения.