Фульминантный диабет 1 типа (FTlD) — это новый подтип диабета 1 типа, о котором впервые сообщили японский ученый Имагава и др. в 2000 году и который предварительно классифицируется как тип 1B. Началу заболевания обычно предшествуют продромальные симптомы, такие как инфекция верхних дыхательных путей или желудочно-кишечный дискомфорт в течение одной-двух недель. Начало заболевания происходит быстро, с быстрым разрушением островковых В-клеток поджелудочной железы и возникновением диабетического кетоза (ДК) или ДКА в течение одной недели после начала гипергликемии, с высоким уровнем глюкозы в крови и почти нормальным показателем HbA1c, часто сопровождающимся повышением уровня панкреатических ферментов в сыворотке крови. У некоторых пациентов наблюдаются преходящие изменения электрокардиограммы, а в тяжелых случаях — рабдомиолиз и острая почечная недостаточность, которые при отсутствии надлежащего или своевременного лечения могут привести к смерти.
Клинический анализ
(i) Эпидемиология
Заболевание встречается преимущественно у желтого населения, причем наиболее высокая заболеваемость наблюдается, в частности, у японцев, что может быть связано с их большей осведомленностью об этом заболевании. В последние годы о нем также сообщалось в других азиатских странах, а также среди кавказцев и испаноязычных американцев. imagawa et al. показали, что ФТЛД составляет 20% пациентов с ДКА в японской популяции. Это исследование также показало, что это заболевание составляет 7,1% среди взрослых с диабетом первого типа, но менее распространено среди детей с диабетом первого типа, чем среди взрослых. Согласно корейской статистике, на долю ФТЛД приходится 1,33% вновь диагностированного сахарного диабета 1 типа у детей в возрасте до 16 лет.
Возраст начала заболевания варьировал от l до 80 лет, в среднем (39,1±15,7) лет, что больше, чем при типе 1А. Imagawa et al. обнаружили, что ИМТ при начале ФТЛД был выше, чем при типе 1А [(20,7±3,9 против 18,8±2,8) кг/м2].
Кроме того, по данным японского исследования, FT1D часто развивается в мае, в два раза чаще, чем в обычном месяце, в то время как исследование женщин детородного возраста из Китая не выявило региональных или сезонных различий в ассоциированном с беременностью FT1D (фульминантный диабет 1 типа, связанный с беременностью, PF) по сравнению с не ассоциированным с беременностью FTlD_ (фульминантный диабет 1 типа, не связанный с беременностью, NPF). В последние годы распространенность заболевания увеличилась во всех регионах. Это может быть связано с повышением осведомленности врачей об этом заболевании, однако истинные показатели заболеваемости и распространенности нуждаются в дальнейших расчетах.
(ii) Этиология и патогенез
Точный патогенез заболевания до конца не изучен, но принято считать, что в развитии заболевания могут участвовать вирусные инфекции, аутоиммунитет и беременность на основе генетического фона. Исследования показали, что антиген лейкоцитов человека (HLA) CII является геном восприимчивости для FT1D и типа 1A, но существуют различия в их гаплотипах HLAC II, причем основным восприимчивым гаплотипом для FTlD является DRBl*0405CDQBl*0401, а восприимчивым гаплотипом для типа 1A — DRBl*0901CDQBl*0301.
Исходя из генетической предрасположенности, вирусная инфекция является ключевым фактором в возникновении FT1D. Национальное исследование в Японии показало, что титры сывороточных IgA антител к эховирусу были значительно выше у пациентов с FT1D по сравнению с типом 1A и нормальным контролем. Иммуногистохимические исследования показали, что капсиды энтеровируса были обнаружены в островковых клетках и панкреатических экзокринных тканях пациентов с FT1D и что вирусные рецепторы распознавания образов (PRR) были значительно выражены в островковых клетках и моноцитах, инфильтрирующих островки, тогда как они отсутствовали или были минимально выражены у пациентов типа 1А и нормального контроля.
Аутоиммунитет также играет важную роль в патогенезе FT1D. Вирусная инфекция вызывает аутоиммунный ответ, молекулярным механизмом которого может быть взаимодействие цитокинов или цитотоксинов, таких как хемокиновый лиганд 10, гамма-интерферон и интерлейкин 18, которые значительно экспрессируются в бета-клетках при вирусной инфекции, активируя дендритные клетки, макрофаги и аутоиммунные Т-клеточно-опосредованные иммунные реакции. Апоптоз β-клеток запускается через эндогенные и экзогенные пути, а стресс эндоплазматического ретикулума β-клеток также является фактором активации эндогенного апоптотического пути.
В подавляющем большинстве литературы сообщается об отрицательных аутоантителах, связанных с островком (IRA), при начале заболевания у пациентов с FT1D. Национальное исследование в Японии показало, что частота позитивности GADCAb составляет всего 4,7% при низких титрах: однако в одной из работ сообщалось об увеличении количества Т-клеток, реагирующих на декарбоксилазу глутаминовой кислоты в периферической крови у пациентов с поздним переходом на GADCAb, связь которого с FT1D еще предстоит изучить.
Недавно стало известно, что у пациентов с синдромом гиперчувствительности к лекарственным препаратам (СГПЗ) частота встречаемости FT1D выше, чем в общей популяции, а средний возраст начала заболевания составляет 53,4 года. Среднее время от начала ИБС до FT1D составило 39,9 дней, а геном предрасположенности был HLAB62. Предполагается, что иммунный ответ, вызванный ИБС, связан с развитием заболевания на основе генетической предрасположенности. Механизм может заключаться в высвобождении воспалительных цитокинов из Т-лимфоцитов и опосредованных макрофагами иммунных реакций, которые разрушают островковые В-клетки, что приводит к развитию заболевания.
Беременные женщины являются группой высокого риска развития заболевания, и почти все новые случаи диабета 1 типа во время беременности относятся к FT1D. Исследования показали, что пациенты с ПФ имеют значительно отличающиеся гаплотипы HLAC II от пациентов с НПФ. В дополнение к признакам антигенов HLA, специфические физиологические изменения во время беременности могут быть связаны с развитием заболевания, но точный механизм требует дальнейшего изучения.
(iii) Клинические проявления
1. Продромальные симптомы: 70% пациентов часто имеют гриппоподобные симптомы или желудочно-кишечный дискомфорт до начала заболевания, в основном в течение первых 2 недель. Простудные симптомы, такие как лихорадка, головная боль, кашель, боль в горле и т.д.; желудочно-кишечный дискомфорт, наиболее распространенными из которых являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и т.д.. Кроме того, симптомы гипогликемии могут появиться до начала заболевания, вероятно, из-за быстрого разрушения бета-клеток и кратковременного высвобождения синтезированного инсулина в кровь, что было продемонстрировано на животных моделях.
2. гипергликемия и нарушения обмена веществ проявляются в виде тяжелых гипергликемических симптомов, таких как раздражительная жажда, обильное питье и полиурия. Почти у всех пациентов ДК развивается в течение 1 недели после появления гипергликемических симптомов, и примерно у 90% из них развивается ДКА, которая значительно более ацидотична, чем тип lA. В начале заболевания уровень глюкозы в крови очень высок, в то время как HbA1c в основном близок к норме, причем HbA1c < 6< span="">.2%_12 примерно у половины пациентов, уровень инсулина и С-пептида значительно ниже, а ИРА обычно не обнаруживается.
3. Другие системные проявления: (1) Уровень панкреатических ферментов в сыворотке крови повышен у 98% пациентов. Однако при компьютерной томографии и ультразвуковом исследовании поджелудочной железы явных отклонений не выявляется. У очень немногих пациентов может наблюдаться отек поджелудочной железы, а некоторые ученые обнаружили патологические изменения в поджелудочной железе при вскрытии, но это отличается от острого панкреатита. У большинства пациентов может быть умеренно повышенная сывороточная глутаматная трансаминаза и глутаминово-оксалацетовая трансаминаза;
(2) У значительной части пациентов может наблюдаться повышенный уровень сывороточного CK, CKCMB, тропонина, BNP и даже сердечная недостаточность, которая чаще встречается у пожилых пациентов. Нарушения внутренней среды, такие как воспалительная реакция, ацидоз, электролитные нарушения, особенно высокое содержание жирных кислот, могут повлиять на проводимость клеток миокарда и деполяризацию клеточной мембраны, и у некоторых пациентов могут вызвать преходящий спазм коронарных сосудов и преходящее повышение сегмента ST на ЭКГ, что может быть легко ошибочно диагностировано как острая болезнь. Инфаркт миокарда;
(3) Также сообщалось о сочетании острого отека легких, отека головного мозга и рабдомиолиза, приводящего к острой почечной недостаточности.
Принято считать, что вышеупомянутые проявления связаны с нарушением внутренней среды организма, микроциркуляторными нарушениями, ишемией и гипоксией при ДКА, которые часто свидетельствуют о тяжелом состоянии. При своевременном и адекватном лечении вышеуказанные нарушения могут быть полностью восстановлены при коррекции гипергликемии и ДКА.
(iv) Диагноз и дифференциальный диагноз
Согласно критериям, предложенным Японским диабетическим обществом в 2004 году, для подтверждения диагноза FT1D необходимо соблюдение следующих трех пунктов: (1) развитие ДК или ДКА в течение l недель после начала гипергликемических симптомов (повышенное содержание кетоновых тел в крови или моче при первом визите); (2) глюкоза крови ≥288 мг/дл и HbA1c <8,5< span="">% при первом визите; (3) значение С-пептида в моче <10 мг/сут при начале заболевания, или FCP <0,3ng/ml и <0,5ng/ml после стимуляции (глюкагон или кормление). Другие общие клинические признаки: (1) гриппоподобные или желудочно-кишечные симптомы предшествуют началу заболевания у 70% пациентов: (2) повышение уровня глюкозы в крови появляется в течение 1-2 недель после начала продромальных симптомов; (3) уровень панкреатических ферментов (амилазы, липазы, эластазы С1 и фосфолипазы) в сыворотке крови повышен у 98% пациентов: (4) ИРА часто бывает отрицательным; и (5) заболевание может развиться во время беременности или после родов. Это заболевание необходимо дифференцировать от следующих заболеваний: (1) в основном от типа lA, который характеризуется более молодым возрастом начала заболевания, более высоким уровнем HbA1c в начале заболевания и положительным IRA, что не должно быть трудно дифференцировать в сочетании с особенностями начала заболевания FT1D. (2) FT1D с желудочно-кишечными симптомами и повышенным уровнем амилазы в крови и моче, особенно в сочетании с желчнокаменной болезнью, следует отличать от вторичного сахарного диабета, вызванного тяжелым панкреатитом и ДКА. В последнем случае абдоминальные симптомы и признаки более выражены. Амилаза крови повышена более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, и обычно имеются соответствующие изменения на КТ поджелудочной железы или УЗИ острого панкреатита. (3) FT1D в сочетании с аномальной энзимологией миокарда и электрокардиографическими изменениями следует дифференцировать от острого инфаркта миокарда. У последних часто имеются факторы риска ишемической болезни сердца. Боль в груди более интенсивная и характерная, а энзимология миокарда и ЭКГ могут показать ряд характерных динамических изменений, с выраженным повышением тропонина. У некоторых пациентов изменения ЭКГ необходимо дифференцировать от блокады ветвей пучка и фибрилляции предсердий. Как правило, изменения ЭКГ при FT1D являются преходящими и исчезают после коррекции метаболического нарушения. (v) Лечение 1. Лечение гипергликемии и метаболических нарушений: После того, как заболевание заподозрено. Его следует лечить немедленно и агрессивно. Особых принципов лечения ДКА не существует. При коррекции ДКА. Из-за крайне плохой функции β-клеток и высоких колебаний глюкозы крови особое внимание уделяется контролю глюкозы крови с помощью интенсивного режима инсулина, а базальный инсулин предпочтительно должен быть длительного действия. Если позволяют условия, можно рассмотреть возможность непрерывной подкожной инфузионной терапии инсулином. К этому можно добавить метформин и ингибиторы альфа-глюкозидазы, чтобы уменьшить колебания уровня глюкозы в крови и снизить дозу инсулина. Кроме того, требуется специальное тщательное ведение и обучение диабету. 2. лечение сопутствующих заболеваний: при повышении уровня панкреатических ферментов в сыворотке крови, нарушении функций печени и почек и изменениях ЭКГ в легких случаях не требуется специального лечения, но необходимо тщательное наблюдение. Они обычно улучшаются при коррекции гипергликемии и ДКА. В тяжелых случаях, таких как сердечная недостаточность, рабдомиолиз и острая почечная недостаточность, требуется комплексное лечение наряду с коррекцией метаболических нарушений. (vi) Прогноз FT1D имеет быстрое начало, очень опасен и имеет плохой прогноз. Статистических данных о смертности при FT1D нет, а у пациентов с FT1D наблюдается почти полное разрушение β-клеток. Частота тяжелых гипогликемий также выше из-за крайне плохой функции β-клеток при этом заболевании. Частота микрососудистых осложнений при ФТЛД выше, чем при типе lA. Японский комитет по FT1D провел 5-летнее наблюдение за 4 миллионами пациентов с FT1D и 76 пациентами с типом 1A по всей стране и обнаружил, что: уровень HbA1c был сопоставим между этими двумя заболеваниями, но частота микроангиопатии при этом заболевании была значительно выше, чем при типе 1A, при этом частота диабетической ретинопатии, периферической нейропатии и диабетической нефропатии составляла 9,8%, 12,2% и 12,2% соответственно, по сравнению с 0%, 1,3% и 2,6% соответственно при типе 1A. 1,3% и 2,6% соответственно. Однако другое 10-летнее исследование 16 пациентов с FT1D и 60 пациентов с типом lA не выявило различий в кумулятивной частоте микроангиопатии между этими двумя типами. IV. Диагностика, лечение, последующее наблюдение и клинические особенности случаев, описанных в данной работе Диагноз FTl D был ясен, так как диагностические критерии были полностью соблюдены в 2 случаях, приведенных в начале данного тома статьи. После того, как коррекция ДКА у этих двух пациентов была изменена на интенсивное снижение уровня глюкозы с помощью инсулина 4 раза в день, уровень глюкозы в крови по-прежнему сильно колебался и был склонен к гипогликемии, демонстрируя характеристики хрупкого диабета. Это было связано с крайне низкой функцией β-клеток островков поджелудочной железы. Прием ингибитора α-глюкозидазы и метформина улучшил гипергликемию, уменьшил гипогликемию и колебания глюкозы крови, а также снизил дозировку инсулина. 2 пациента были выписаны с дозировками инсулина 0,57 U кг-1 д-1 и 0,73 U кг-1 д-1, из них в 1 случае дозировка инсулина глицина составила 0,2 U кг-1 д-1, а Novalis - 0,37 U кг-1 д-1. Дозировка составляла 0,25 U・kg-1・d-1 для случая 2, 0,48 U・kg-1・d-1 для норкоксиба, 0,5 г в сутки пероральных таблеток метформина с пролонгированным высвобождением и 50 мг в сутки акарбозы; дозировка составляла 0,25 U・kg-1・d-1 для случая 2, 0,48 U・kg-1・d-1 для норкоксиба, 0,5 г в сутки пероральных таблеток метформина с пролонгированным высвобождением и 0,2 мг в сутки воглибозы. За этими двумя пациентами было установлено наблюдение. Случай 1 выписался из больницы примерно через 20 дней после выписки и имел хороший гликемический контроль во время телефонного наблюдения. У пациента 2 была относительно плохая приверженность лечению, и в течение этого периода была изменена схема лечения во внешней больнице, что привело к постепенному повышению HbA1c. Оба пациента были прослежены за функцией β-клеток поджелудочной железы примерно через 1 месяц и 7 месяцев после начала заболевания, соответственно, и ни у одного из них не было никаких признаков улучшения. В случае 2, который динамически наблюдался в течение 7 месяцев, не было существенной разницы в функции панкреатических β-клеток чуть более чем через 2 месяца от начала заболевания, но через 7 месяцев наблюдалось значительное снижение. Причина этого заключается в том, что неясно, продолжали ли факторы начала заболевания повреждать β-клетки панкреатического островка или эффект глюкотоксичности проявился на более поздней стадии, но предполагается, что последнее более вероятно, учитывая тенденцию отсутствия изменений в начале и снижения в конце. 2 пациента оставались отрицательными на диабетические аутоантитела при последующем наблюдении. У двух пациентов в данной работе: (1) до начала заболевания были гриппоподобные или желудочно-кишечные симптомы, соответственно; (2) повышение уровня глюкозы в крови в течение одной недели после начала продромальных симптомов; (3) IRA-отрицательный результат; и (4) повышенный уровень панкреатических ферментов (амилазы и липазы) в сыворотке крови. Все это соответствует наиболее распространенным клиническим признакам FT1D, описанным ранее. Однако возраст начала заболевания у обоих был 58 и 62 года, соответственно, что значительно выше среднего возраста начала заболевания, о котором сообщается в литературе (39,1 года), и, кроме того, месяц начала заболевания был близким, около октября. Месяц начала заболевания также был близким, около октября, и отличался от сезона распространения (май), о котором сообщалось в Японии. Два пациента в этой статье были старше, и обоим первоначально был поставлен ошибочный диагноз диабета 2 типа. Случай 1 был однажды ошибочно диагностирован как острый инфаркт миокарда. Случаи, приведенные в данной статье, и данные литературы свидетельствуют о том, что (1) пожилые пациенты с первым эпизодом сахарного диабета должны быть предупреждены о возможности FT1D, если у них наблюдается быстро прогрессирующий тяжелый ДКА; (2) пациенты с ДКА с изменениями ЭКГ и повышением панкреатических ферментов, похожими на острый инфаркт миокарда, часто свидетельствуют о тяжелом заболевании, и дифференциальная диагностика должна быть осторожной и учитывать возможность FT1D; (3) для пациентов с вышеуказанными респираторными или желудочно-кишечными симптомами, которые начинают лечение обычными препаратами, необходимо провести дифференциальную диагностику. (3) для вышеуказанных респираторных или желудочно-кишечных симптомов начала, обычное лечение не является эффективным, ухудшение состояния особенно появление гипергликемии симптомы должны быть оперативно измерены глюкозы в крови, чтобы избежать слепого ввода сахаросодержащих жидкостей, задержки диагностики и лечения; (4) это заболевание является более серьезным, чем lA островке B-клеток повреждения, колебания глюкозы в крови, высокая частота микроангиопатии, следует особенно усилить управление сахарным диабетом, отсрочить возникновение осложнений.