Эндокринология — быстро развивающаяся в последние годы дисциплина, и изучение генов также является новым и популярным направлением. I. Гены и диабет и его хронические осложнения 1. Гены и диабет Существует множество исследований, посвященных связи между генами и диабетом, но выводы неоднозначны. На сегодняшний день в Китае зарегистрировано более 30 семей с более чем 100 носителями мутации. Известно более 20 сайтов мутаций, но точечная мутация 3243A →G гена лейцина tRNALeu (UUR) гена переноса рибонуклеиновой кислоты мтДНК по-прежнему является наиболее распространенным сайтом мутации. Считается, что митохондриальные мутации вызывают диабет вследствие нарушения окислительного фосфорилирования, запрограммированной гибели β-клеток, нарушения гомеостаза кальция и пониженной регуляции генов нуклеопротеинов. McDermott и др. обнаружили, что полиморфизм локуса Bsm I был значительно связан с секрецией инсулина в трех семьях с диабетом 1 типа. Взаимосвязь между геном рецептора витамина D и диабетом 2 типа менее изучена. Исследование, проведенное Liu Fengying и др., предполагает, что варианты рецепторов витамина D могут изменять инсулиновый ответ, влияя на дифференциацию В-клеток, тем самым вызывая нарушение секреции инсулина, что связано с развитием диабета 2 типа. 2. Гены и хронические осложнения диабета Что касается генов и хронических осложнений диабета, то больше исследований посвящено диабетической нефропатии. susztak et al[6] использовали генные микрочипы для сравнения экспрессии почечных генов у мышей db-db и мышей с диабетом, вызванным стрептозотоцином (STZ). Только 40 транскриптов были специфически экспрессированы в почках мышей db-db и мышей с диабетом, вызванным STZ, по сравнению с нормальными мышами, и только 12-13% совпадали между двумя группами. Makino и др. использовали кДНК-генные микрочипы для сравнения профилей экспрессии гломерулярных генов у мышей db-db, db-m во время гипергликемической безбелковой фазы и фазы микропротеинурии ДН. Экспрессия гипоксия-индуцибельного фактора 21, нефрина B2, гломерулярного эпителиального белка 21 и Pod21 была повышена у мышей db-db во время фазы микропротеинурии. Экспрессия генов, связанных со структурой педункулоцитов, таких как коактин 4α и гликан дистрофина (DG1), также была увеличена. Аномальная экспрессия этих генов может быть связана с развитием ранней диабетической гломерулопатии у пациентов с диабетом 2 типа.Wong et al. показали, что полиморфизм T29 →C гена TGF-β1 связан с развитием диабетической нефропатии (ДН). CGRP связывается со специфическими для почек рецепторами и оказывает сильный диастолический эффект, особенно в мелких впускных артериях, которые снижают сопротивление более значительно, чем мелкие выпускные артерии, тем самым увеличивая почечный кровоток и приводя к «гиперперфузии, гипердавлению и гиперфильтрации» в гломеруле. «Полиморфизмы GluT1 могут быть связаны с прогнозом пациентов с ДН, однако Zintzaras et al [11], проведя мета-анализ соответствующей литературы, пришли к выводу, что связь между полиморфизмами GluT1 и предрасположенностью к ДН неясна и что в более крупных клинических исследованиях корреляция не была обнаружена; корреляция между этими двумя факторами была обнаружена в небольших исследованиях. Корреляция была обнаружена в небольших клинических исследованиях с меньшим числом случаев. Ген BRAF является нижележащей сигнальной молекулой RET и RAS и кодирует митоген-активируемую протеинкиназу B-типа (RAF), которая является ключевым компонентом сигнального пути RAS (G-белок)/RAF (митоген-активируемый протеин)/MEK (внеклеточная сигнал-регулируемая киназа)/MARK (митоген-активируемая протеинкиназа). Ключевой компонент сигнального пути RAS/RAF (митоген-активированный протеин)/MEK (внеклеточная сигнал-регулируемая киназа)/MARK (митоген-активированная протеин-киназа), который регулирует рост, пролиферацию и апоптоз клеток и при изменении может привести к образованию опухоли. Связь между мутациями BRAF и раком щитовидной железы стала горячей темой современных исследований. Впервые мутация BRAF (11,1%) была обнаружена в недифференцированной/низкодифференцированной карциноме Никифоровой и др. и впоследствии многие исследователи пришли к более последовательному выводу. Ген PTEN, также известный как MMAC1 или TEP1, является онкогеном, открытым в последнее десятилетие, и играет важную роль в развитии, прогрессировании и метастазировании опухолей, регулируя многие важные биологические характеристики, такие как рост, пролиферация, дифференцировка, апоптоз, адгезия и миграция клеток. Было показано, что он может дефосфорилировать фосфатидилинозитол, например PIP3, основную сигнальную молекулу в сигнальном пути PI-3 K, играя таким образом важную негативную регуляторную роль на опухоли[. Li Maozhu и др. показали, что PTEN играет важную роль в оценке прогрессирования, метастазирования и прогноза рака щитовидной железы, а уровень его экспрессии, как ожидается, станет контрольным показателем для определения течения и прогноза рака щитовидной железы. Rapheal и др. обнаружили, что цитокератин 219 (CK219) является полезным маркером для дифференциации папиллярного рака щитовидной железы от доброкачественных гиперпластических фолликулов, фолликулярной аденомы и фолликулярной карциномы при исследовании замороженных участков щитовидной железы. Было обнаружено, что мРНК CK219 экспрессируется в 100% случаев в группе рака щитовидной железы и значительно выше, чем в группе нормальной щитовидной железы, группе аденомы, группе узлового зоба и группе болезни Хашимото, и разница была статистически значимой. 2. Гены и аутоиммунные заболевания щитовидной железы Болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото и идиопатический гипотиреоз в совокупности называются аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (АИЗЩЖ). Активация Т-клеток требует распознавания двойной сигнальной системы, а именно первого сигнала, обеспечиваемого антигенным пептидом MHC2, и костимулирующего сигнала, обеспечиваемого костимулирующей молекулой. Баланс между позитивными и негативными ко-стимулирующими молекулами важен для инициации, развития и прогрессирования аутоиммунитета. Помимо CTLA24 (цитотоксический антиген Т-лимфоцитов24, CTLA24), PD21 (запрограммированная смерть21, PD21) — это недавно идентифицированная отрицательная костимулирующая молекула, которая играет роль в развитии многих аутоиммунных заболеваний. PD21 — это недавно идентифицированная отрицательная ко-стимулирующая молекула, которая играет важную роль в иммунотерапии аутоиммунных заболеваний, трансплантации органов и опухолей с использованием PD21Ig или анти-PD21 моноклонального антитела. Исследования на PD21-дефицитных крысах различного генетического происхождения показали, что PD21 играет негативную иммуномодулирующую роль in vivo и играет важную роль в поддержании периферической иммунной толерантности. У крыс NOD с нокаутом PD21 чаще развивается диабет 1 типа, чем у нормальных крыс NOD. 3. гены и врожденный первичный гипотиреоз Врожденный первичный гипотиреоз — наиболее распространенная форма эндокринного заболевания у детей, распространенность которого составляет от 1 на 3000 до 1 на 4000, и если не проводить своевременное и адекватное лечение, дети могут страдать от серьезной умственной отсталости и нарушений роста. Хотя в подавляющем большинстве случаев заболевание носит спорадический характер, в клинической практике все еще встречаются семейные случаи, а недавние исследования за рубежом выявили ряд ассоциированных генов, которые позволяют предположить генетическую причину заболевания. Гены, которые были идентифицированы к настоящему времени, можно разделить на две группы: одна связана с эмбриональным развитием щитовидной железы, например, гены TSH R, G sα, TTF-Ⅰ, TTF-Ⅱ и Pax8, и пациенты, несущие мутации в этих генах, имеют различную степень аномального развития щитовидной железы. У пациентов с этими генетическими мутациями обычно наблюдается зоб. Поскольку у 80%-85% пациентов с врожденным первичным гипотиреозом наблюдается аномальное эмбриональное развитие щитовидной железы, важно исследовать гены, регулирующие эмбриональное развитие щитовидной железы. Результаты всесторонних отечественных и зарубежных исследований показали, что в настоящее время обнаруженные гены, связанные с низкой щитовидной железой, не могут быть использованы для объяснения большей части патогенеза врожденного первичного гипотиреоза, для полного выяснения патогенеза врожденного первичного гипотиреоза необходимо дальнейшее открытие и исследование новых генов, изучение их регуляторных факторов и факторов окружающей среды. В-третьих, гены и ожирение генетическая гипотеза, что ожирение, в геноме человека может способствовать энергетический положительный баланс и привести к ожирению частота генов довольно высока. Этому есть много объяснений, большинство ученых используют «теорию экономного гена» для объяснения этого явления. Теория «гена бережливости» предполагает, что люди эволюционировали в среде, где пища была скудной и трудоемкой, и постепенно выработали механизм, позволяющий справляться с нехваткой пищи, а именно открытие гена бережливости. Это способствовало адаптации к суровым условиям того времени, но когда это продолжает действовать сегодня, когда всего в изобилии, это приводит к ожирению и целому ряду заболеваний, которые негативно влияют на человека. В связи с заметной ролью генов в развитии ожирения с 1990-х годов ведется поиск генов предрасположенности к ожирению. В последние годы в небольших выборках были изучены отдельные мутации одного гена, которые могут быть связаны с ожирением, и было показано, что гены рецепторов лептина оказывают значительное влияние на изменение веса. Опиоиды, гены меланогенов, гены гормонального проконвертирующего фермента и гены рецепторов меланокортина стали горячими темами исследований в последние годы. Однако из-за множества причин ожирения пока невозможно определить, какой именно ген определяет ожирение. В-четвертых, результаты обследования питания и состояния здоровья населения Китая по гену и гиперлипидемии 2002 года показывают, что уровень распространенности дислипидемии среди взрослых в Китае составляет 18,6%, по оценкам, количество дислипидемий в стране в настоящее время составляет 160 миллионов. Из них 2,9% страдали гиперхолестеринемией, 11,9% — гипертриглицеридемией, 7,4% — низким уровнем ЛПВП, а 3,9% имели пограничное повышение уровня холестерина в крови. Уровень избыточного веса среди взрослых в Китае составляет 22,8%, а уровень ожирения — 7,1%. Гиперлипидемия является не только серьезной угрозой для здоровья, но и одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и атеросклероз. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что уровень липидов и аполипопротеинов повышается с возрастом и зависит от множества генов и факторов. Липопротеинлипаза (ЛПЛ) — ключевой фермент в липидном обмене человека, экспрессируется в большинстве тканей организма, особенно в скелетных мышцах, сердечной мышце и артериальной ткани, а также секретируется макрофагами. Его активность является важным фактором, влияющим на уровень липидов в крови. Исследования в стране и за рубежом показали, что многочисленные варианты генетических локусов в некодирующей области гена LPL могут приводить к снижению активности LPL и влиять на уровень липидов в организме. Эпидемиологические исследования показали, что полиморфизмы в гене аполипопротеинаΕ (ApoΕ) человека значительно связаны с уровнем липидов и оказывают существенное влияние на концентрацию липидов. Было показано, что полиморфизмы апоΕ также связаны с атеросклеротической болезнью сердца (ИБС) и ее тяжестью. Молекулярно-генетические исследования показали, что нефункциональные аденомы гипофиза имеют моноклональное происхождение и что небольшая часть этих опухолей проявляет аутосомно-доминантные симптомы, а именно множественная эндокринная неоплазия I типа (МЭН1), которая связана с мутациями в гене-супрессоре опухоли МЭН1; другие опухоли связаны с потерей гетерозигот на хромосоме 11q13. Мутация встречается в 30% аденом гормона роста, но реже в других аденомах гипофиза. Было показано, что в нефункциональных аденомах гипофиза может наблюдаться снижение количества ретиноидных Х-рецепторов, рецепторов эстрогена и рецепторов тиреоидных гормонов, что может быть связано с гормональной регуляцией. Однако связь между этими факторами и аденомами гипофиза остается неясной. Рецепторы эпидермального фактора роста сверхэкспрессируются в 80% нефункциональных аденом гипофиза, но не в функциональных аденомах гипофиза; in vitro эпидермальный фактор роста способствует росту нефункциональных аденом гипофиза, тогда как нефункциональные аденомы гипофиза повышают уровень эпидермального фактора роста mRN. Семейной гиперплазии клеток гипофиза и опухолевому генезу предшествуют изменения по крайней мере в трех специфических генах. Гипоталамические гормоны, эстроген и факторы роста могут усиливать генетическую нестабильность, изменяя внутреннюю среду гипофиза таким образом, что это благоприятствует опухолевому генезу, мутациям в генах и в конечном итоге моноклональному усилению. Однако, поскольку большинство эндокринных заболеваний не вызываются мутацией одного гена и затрагивают большое количество генов, генная терапия пока не может быть эффективно применена в клинической практике. Будущее исследований генетических механизмов эндокринных заболеваний радужно, но впереди еще долгий путь.