Причины
Заболеваемость раком желудка растет с каждым годом, что представляет серьезную угрозу для жизни и здоровья людей. Причины возникновения рака желудка до сих пор полностью не выяснены, и возникновение рака желудка является результатом сочетания многих факторов.
1.Внешние факторы
Желудок контактирует с внешним миром через питание, и определенные канцерогенные факторы могут играть канцерогенную роль.
(1) N-нитрозосоединения: N-нитрозосоединения широко распространены в природе, а маринованные продукты и квашеная капуста содержат N-нитрозосоединения. Они могут поступать в организм непосредственно с пищей и называются экзогенными. Влияние диетических факторов на развитие рака желудка привлекло внимание исследователей-онкологов в разных странах. Возможными диетическими канцерогенными факторами являются частое употребление копченых и жареных продуктов (содержащих бензо(а)пирен) или маринованных продуктов и квашеной капусты (содержащих N-нитрозосоединения). Чжан Бинь, отделение общей хирургии, онкологическая больница Хэнань
Недавние исследования предложили дополнительные защитные факторы, такие как молоко, животный белок, свежие овощи и некоторые фрукты.
Результаты исследования, проведенного Эпидемиологической группой Китайского комплексного исследования рака желудка, о районах с высокой и низкой заболеваемостью раком желудка в Китае показывают, что рак желудка тесно связан с питанием. В эксперименте с гепатоцеллюлярной карциномой, индуцированной гетерохроматическими микотоксинами у крыс, наблюдалось возникновение аденокарциномы желудка. Из области исследования основной пищи и желудочного сока пациента можно обнаружить Aspergillus trichiura и Aspergillus oryzae и другие грибки, уровень обнаружения в районах с высокой заболеваемостью раком желудка явно выше, чем в районах с низкой заболеваемостью, можно предположить, что заплесневелая пища является фактором риска, связанным с раком желудка.
Соленые продукты с высоким содержанием соли считаются еще одним фактором риска развития рака желудка. Сравнительное исследование также показало, что в районах с высокой заболеваемостью раком желудка пища была более простой, тогда как в районах с низкой заболеваемостью раком желудка наблюдалось большое разнообразие гарниров и высокое потребление свежих овощей, бобовых и животного белка, что может указывать на то, что рак желудка связан с нарушением баланса питательных веществ. Кроме того, статистические данные опроса свидетельствуют об отрицательной корреляции между количеством потребляемых свежих овощей и скорректированным показателем смертности от рака желудка, что можно считать защитным фактором. Свежие овощи богаты витаминами А, С и минералами. Витамин А связан с регенерацией эпителия и поддержанием его нормальной функции, а витамин С блокирует синтез нитрозосоединений в желудке с вторичными аминами. Было доказано, что дефицит железа связан с синдромом Пламмера-Винсона, который ассоциируется с развитием рака пищевода и желудка, поэтому существует косвенная связь между дефицитом железа и развитием рака желудка.
(2) Инфекция Helicobacter pylori (HP): в последние годы широко распространено мнение, что инфекция H. pylori связана с развитием рака желудка. 1994 г. ВОЗ включила ее в первую категорию факторов риска рака желудка. Эпидемиологические исследования в стране и за рубежом показали, что заболеваемость раком желудка положительно коррелирует с распространенностью инфекции HP, и что риск развития рака желудка в шесть раз выше у пациентов, инфицированных HP, чем у неинфицированных. Также было установлено, что в районах с высокой заболеваемостью раком желудка возраст заражения HP более ранний. HP участвует в развитии рака желудка посредством различных механизмов; метаболизм HP может производить токсичные вещества, такие как мочевина и фосфолипаза, которые Кроме того, инфекция HP вызывает воспалительную клеточную инфильтрацию в слизистой оболочке желудка, что увеличивает высвобождение свободных радикалов кислорода и различных цитокинов, что приводит к повреждению ДНК и апоптозу клеток. Несколько исследований показали, что апоптотический индекс эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка значительно выше у пациентов, инфицированных HP. Апоптоз стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток или приводит к атрофии слизистой оболочки желудка, что является основным звеном в развитии рака желудка. Частота инфицирования HP у пациентов с раком желудка варьируется и может быть связана со стадией, типом патологии и расположением поражения, в дополнение к различным методам обследования и популяциям выборки.
Инфекция HP является наиболее важной причиной хронического гастрита, а развитие рака желудка — это многоступенчатый, многофакторный процесс, который прогрессивно развивается при хроническом гастрите. В конечном итоге это приводит к развитию рака желудка
(3) Грибки: грибковые токсины могут вызывать аденокарциному желудка или предраковые поражения в желудке крыс. Было показано, что Aspergillus и его метаболиты оказывают синергическое канцерогенное действие с N-нитрозосоединениями. Некоторые грибки также могут синтезировать N-нитрозамины. Длительное употребление заплесневелых продуктов может быть важным фактором канцерогенеза.
(4) Шистосомоз: Сообщалось, что частота рака при шистосомозе желудка достигает 50%-75%. Из яиц шистосом не было выделено канцерогенных веществ, и еще предстоит выяснить, связаны ли они с механической стимуляцией яиц или с токсинами.
(5) Географические и экологические факторы: Обследования эпидемиологических аспектов рака желудка в различных странах мира показали, что существуют значительные различия в заболеваемости раком желудка в разных регионах и расах. Эти различия могут быть связаны с генетическими и экологическими факторами. По некоторым данным, рак желудка чаще встречается в высоких широтах, причем в странах, расположенных дальше от экватора, заболеваемость раком желудка выше. Есть также информация, связывающая его развитие с прибрежными факторами. Здесь действуют факторы различных пищевых привычек, но также следует учитывать геохимические факторы и возможность присутствия канцерогенных веществ в окружающей среде.
(6) Другие факторы: большое количество данных обследований показывает, что социальное, экономическое, географическое, психологическое и диетическое поведение и привычки играют определенную роль в развитии рака желудка. Высокосолевая диета и курение также имеют определенную взаимосвязь. Имеются сообщения об изменениях в содержании и соотношении хрома, кобальта, селена, меди и марганца в крови, волосах и тканях больных раком желудка, которые могут быть связаны с почвой, однако отсутствует определенная информация о количественно-следственной связи.
2.Внутренние факторы
(1) Генетические факторы и генетические варианты: существует тенденция к тому, что рак желудка развивается в семьях, и заболеваемость раком желудка среди членов семей пациентов в 2-4 раза выше, чем в общей популяции. Возможны различия в заболеваемости раком желудка среди разных групп людей с группой крови АНО, а также различия между разными расами. Некоторые люди подсчитали, что заболеваемость раком желудка среди людей с группой крови А на 20% выше, чем у людей с другими группами крови, но есть также некоторые сообщения о том, что нет никакой разницы в заболеваемости раком желудка среди людей с разными группами крови. Связь между заболеваемостью раком желудка и HLA изучалась в последние годы, и дальнейшие выводы еще предстоит сделать. Данные исследований свидетельствуют о том, что генетические факторы играют важную роль в развитии рака желудка.
В последние годы было установлено, что в клетках рака желудка и их предраковых аналогах имеются хромосомные аномалии, причем хромосомы в основном гетероплоидны по числу, а по структуре — хромосомные перестройки, разрывы и делеции.
(2) Дисрегуляция апоптоза и пролиферации: баланс в нормальных тканях — это, прежде всего, баланс пролиферации и гибели клеток, а чрезмерный рост является результатом слишком низкой гибели клеток и слишком интенсивного размножения. Нарушения в процессе гибели клеток тесно связаны с образованием опухолей. Существуют две известные формы клеточной смерти: некроз и апоптоз.
(3) Иммунная дисфункция: возникновение, развитие и метастазирование опухолей тесно связаны с иммунным статусом организма.
(4) Низкий уровень неиммунных защитных факторов: существуют экспериментальные доказательства того, что в присутствии канцерогенных веществ слизистый барьер желудка и взаимодействие антиповреждающих и повреждающих факторов играют важную роль в развитии рака желудка. Некоторые антиоксиданты, такие как витамины А, С, Е и β-каротин, обладают противораковым действием. Недостаточный уровень в организме в течение длительного периода времени способствует опухолевому генезу и может быть связан с повышенной активностью свободных радикалов кислорода, снижением клеточной иммунной функции и блокировкой межклеточных связей. В последние годы было установлено, что дефицит фолиевой кислоты связан с развитием рака желудка, поскольку фолиевая кислота является донором одной углеродной единицы, которая связана с метилированием ДНК, и при ее дефиците может привести к снижению уровня метилирования генов, что облегчает возникновение рака.
(5) Роль свободных радикалов кислорода: эксперименты подтвердили, что свободные радикалы кислорода играют важную роль в индукции рака, развитии рака и противораковой борьбе, они могут инициировать деление клеток, вызывать синтез ДНК и повреждение всей клетки, а также активировать онкогены, ведущие к канцерогенезу. Образование перекисей липидов (ПОЛ) под действием свободных радикалов может превращать определенные “канцерогены” в канцерогены и способствовать канцерогенезу. Очевидная потеря активности Mn-супероксиддисмутазы (Mn-SOD) в митохондриях является причиной канцерогенеза. Свободные радикалы кислорода могут быть фактором, инициирующим апоптоз.
(6) Роль гормонов ЖКТ: В тканях рака желудка выявлено семь типов эндокринных клеток, которые вместе с клетками рака желудка образуют раковые гнезда, проникают в интерстиций и действуют на самостоятельный рост, дифференцировку, метаболизм, гистологический тип и инфильтративное метастазирование раковой ткани аутокринным или паракринным путем. Сообщалось, что гастрин вызывает рак и способствует росту раковых клеток в основном через цАМФ и цАМФ-зависимую протеинкиназу (PKA). Культура клеток in vitro показала, что низкие концентрации гастрина могут способствовать росту злокачественных клеток. В исследованиях на животных было установлено, что гастрин способствует канцерогенному воздействию N-нитрозаминов на желудок, особенно на ранних стадиях, вызывая в основном твердый рак. Гастрин может вызывать диффузную пролиферацию фиброзной ткани в тканях рака желудка с очень плохим прогнозом. Беннетт и др. сообщили, что пациенты с обнаруживаемым в тканях рака желудка трансформирующим фактором роста (α-TGF) и рецепторами фактора роста имели очень плохой прогноз. Некоторые атипичные гиперплазии имеют высокий уровень канцерогенеза при наличии этого фактора. Большинство наблюдений показывают, что эстрогены оказывают стимулирующее влияние на канцерогенез и рост желудка, в то время как андрогены обладают ингибирующим действием. marita обнаружила положительную корреляцию между частотой позитивности пролактина и глубиной инфильтрации рака желудка и степенью лимфатического метастазирования.
(7) Факторы заболевания: В настоящее время признано, что пациенты с некоторыми заболеваниями имеют повышенную частоту рака желудка и поэтому считаются имеющими предраковые поражения, также известные как предраковые состояния. Такие пациенты считаются группой высокого риска. К ним относятся хронический атрофический гастрит, язва желудка, полип желудка, остатки желудка, гипертрофический гастрит и др.
Хронический атрофический гастрит: Хронический гастрит можно классифицировать как поверхностный, атрофический или гипертрофический. Атрофический гастрит в настоящее время признан предраковым поражением желудка и чаще всего сосуществует с полипами желудка или аденозом кишечника. В ходе долгосрочных наблюдений в стране и за рубежом сообщалось, что длительность и тяжесть анамнеза хронического атрофического гастрита связаны с частотой возникновения рака желудка, причем во многих сообщениях частота возникновения рака желудка при этом заболевании составляет от 2% до 10%. Поверхностный гастрит можно вылечить, но существует риск прогрессирующей трансформации в атрофический гастрит. Гипертрофический гастрит слабо связан с развитием рака желудка. Атрофический гастрит трудно поддается лечению, ткань склонна к регенерации, иногда образуя полипы, а иногда становясь раковой. Длительное наблюдение показывает, что примерно в 10% случаев атрофического гастрита развивается рак.
Полипы желудка: любая доброкачественная опухоль желудка может стать злокачественной, а эпителиальные аденомы или полипы имеют больше шансов стать злокачественными. Редкие аденоматозные и ворсинчатые полипы желудка могут иметь частоту рака от 15% до 40%, в то время как наиболее распространенные гиперпластические полипы составляют всего 1%. Частота возникновения рака увеличивается при полипах диаметром более 2 см. По некоторым данным, у 20% пациентов с диагнозом «полипы желудка» на рентгенограмме были обнаружены злокачественные изменения; при полипэктомии 14% множественных полипов имели злокачественные изменения, а 9% одиночных полипов имели злокачественные изменения, что означает, что случаи, диагностированные как полипы желудка, не следует так просто отпускать.
(3) Язвы желудка: вопрос о карциноме при язвах желудка не имеет единого понимания. Принято считать, что скорость канцерогенеза составляет около 1-6%. В настоящее время считается, что она связана с инвагинацией слизистой оболочки или гетерогенной гиперплазией по краю язвы. Что касается того, могут ли язвы желудка стать раковыми, в Китае сообщается, что частота рака язв желудка составляет от 5% до 10%, особенно у пациентов с длительной историей язв желудка и у лиц старше среднего возраста, которые имеют больше шансов на осложнение раковыми изменениями.
(4) Остаточный желудок: После хирургического удаления желудочного синуса и части тела желудка при доброкачественных поражениях, секреция желудочной кислоты уменьшается, что приводит к рефлюксу желчи, создавая нейтральную и щелочную среду в желудке, что вызывает аномальное размножение бактерий в желудке и способствует синтезу нитритов и N-нитросоединений, вызывая рак, который обычно возникает более чем через 10 лет после операции. Анастомоз Billroth II выше, чем анастомоз Billroth I. Это может быть связано с рефлюксом желчи. Многие анаэробные бактерии в желудочном соке и т.д. могут также расщеплять конъюгированные первичные желчные кислоты, которые отрыгиваются в желудок, с образованием свободных вторичных желчных кислот, которые могут повреждать слизистый барьер желудка и вызывать рак, в то время как дезоксихолевая кислота во вторичных желчных кислотах является инициатором рака, а литофановая кислота — инициатором канцерогенов и мутагеном. Это может привести к развитию остаточного рака желудка в более позднем возрасте. Остаточный рак желудка, как правило, возникает через 15-20 лет после операции, после чего относительный риск увеличивается в 3-6 раз.
⑤ Гигантские крепитации слизистой оболочки желудка (болезнь Менетрие): частота рака при этом заболевании составляет около 10%.
(6) Рефлюкс желчи: было доказано, что рефлюкс желчи вызывает рак желудка в экспериментах на животных. Эпидемиологические исследования также обнаружили положительную корреляцию между желчным рефлюкс-гастритом и раком желудка, с тем же механизмом, что и выше.
3. кишечная эпителиальная метаплазия и гетеротипическая гиперплазия
Развитие рака желудка из нормальной слизистой желудка — это длительный и постепенный процесс, и определенные переходные поражения, появляющиеся в ходе этого процесса, называются предраковыми поражениями. Изучение условий и правил формирования, развития и трансформации этих поражений является одним из важных аспектов в исследовании этиологии, патогенеза и профилактики рака желудка. В настоящее время считается, что кишечная эпителиальная метаплазия и гетерогландулярная гиперплазия слизистой оболочки желудка имеют предраковое значение, при этом последняя имеет большее значение. Недавно было высказано предположение, что гетерогландулярная кистозная дилатация также имеет предраковую природу.
(1) Гетерогенная гиперплазия: также известна как атипичная гиперплазия. Это патологическое изменение эпителия слизистой оболочки желудка, отклоняющееся от нормального роста и дифференцировки, включая клеточные гетеротипы, структурные нарушения и аномальную дифференцировку. Он часто встречается в атрофическом гастрите, полях язвы желудка и параканкрозной ткани желудка. Он признан предраковым поражением желудка.
(2) Кишечная эпителиальная метаплазия: кишечная эпителиальная метаплазия слизистой оболочки желудка (энтероплазия) означает появление кишечного железистого эпителия в слизистой оболочке желудка с всасывающими клетками, чашевидными клетками и клетками Панна, которые выделяют уже не нейтральный муцин, а кислый муцин и характеризуются относительной незрелостью и двунаправленной дифференциацией в сторону кишечника и желудка. Он начинается со стволовых клеток в шейке пилорической железы, которые превращают эпителий пилорического протока в энтеральный эпителий. Он обычно развивается в области пилорического отдела желудочного синуса и постепенно распространяется на метастазы и тело, так же, как и рак желудка, и имеет тенденцию к увеличению с возрастом. Она часто встречается при хроническом гастрите, особенно атрофическом гастрите, полях язвы желудка и параканкрозной ткани. Степень поражения также подразделяется на 3 уровня: легкий, с единичными протоками энтеральных желез в желудочной клетке; умеренный, до 1/2; и тяжелый, с большей частью желудочной клетки, замещенной протоками энтеральных желез.
(3) Гетерогенное расширение желез: расширение желез слизистой оболочки желудка можно разделить на простое и гетерогенное, в первом случае расширение желез незначительное, без атрофии и гетерогенности, очаговое или изолированное распределение, и может вернуться к норме при лечении. В первом случае расширение железы слабое, без атрофии или неоднородности, очаговое или изолированное, и может вернуться к норме при лечении. В меньшинстве случаев расширение железы становится неоднородным, также известным как кистозная неоднородная дилатация. Сообщается, что в Китае частота рака составляет 9,9%, и он может быть важным предраковым поражением.
Это злокачественное заболевание, формирующееся под воздействием различных внешних канцерогенных факторов, действующих на дефектный организм или специфический ответ на канцерогены на определенном генетическом фоне, в течение длительного периода времени и через множество этапов. Считается, что хотя возраст начала рака желудка приходится на средний возраст, канцерогенный эффект возникает уже в подростковом возрасте. В настоящее время общая тенденция заключается в развитии по схеме хронический гастрит — энтероз — гетерогенная гиперплазия — рак желудка.