I. Препараты, оказывающие синергическое действие с варфарином
1. сочетание фторхинолонов и варфарина может вызвать нарушения свертываемости крови
Согласно Канадскому бюллетеню неблагоприятных лекарственных реакций (выпуск 3, 2004), сообщалось о случаях повышения антикоагулянтной активности вследствие сочетания фторхинолоновых антибиотиков и варфарина. Антикоагулянтные механизмы взаимодействия: замещение варфарина с его белково-связывающего сайта; снижение кишечной флоры, вырабатывающей витамин К и факторы свертывания, и снижение метаболизма варфарина.
Большинство фторхинолоновых антибиотиков ингибируют метаболизм, опосредованный цитохромом Р450, и поэтому могут вызывать токсические реакции на другие сопутствующие препараты, особенно с узким терапевтическим индексом, такие как варфарин, за счет снижения клиренса препарата. Поэтому считается, что фторхинолоновые антибиотики могут потенцировать действие варфарина или его производных, поэтому следует тщательно контролировать протромбиновое время и МНО, особенно у пожилых пациентов, и корректировать дозировку варфарина.
2. существует повышенный риск кровотечения при сочетании макролидов с варфарином
Австралийский бюллетень неблагоприятных лекарственных реакций сообщил о получении сообщений о взаимодействии варфарина и всех четырех макролидных антибиотиков (азитромицина, кларитромицина, эритромицина и рокситромицина). В отличие от этого отчета, МакКолл и др. из Научного центра здоровья Техасского технологического университета, США, сообщили об отсутствии значительного изменения INR после добавления азитромицина у людей, принимающих варфарин (Pharmacotherapy 2004, 24: 188). Имеются также сообщения о случаях повышения МНО и гематурии, связанных с приемом амоксициллина (Davydov et al., Ann Pharmacother 2003, 37: 367).
3. трамадол и варфарин обладают синергическим действием
Австралийский бюллетень неблагоприятных лекарственных реакций утверждает, что трамадол повышал МНО и вызывал кровотечения у пациентов, принимающих варфарин. У пациентов, принимавших стабильную дозу варфарина, заболеваемость наступала через 3-7 дней (среднее время 4 дня) после добавления трамадола. Восстановление наступало в течение 1-4 дней после прекращения приема трамадола (без изменения дозы варфарина).
Boeijinga и др. провели фармакодинамическое исследование, которое показало, что антикоагуляция связана с метаболической вариабельностью у небольшого числа пациентов. Австралийский совет по неблагоприятным лекарственным реакциям советует врачам контролировать INR в течение первых нескольких дней или недели после добавления трамадола пациентам, получающим лечение варфарином, чтобы предотвратить нежелательные эффекты. Сообщалось также, что интерферон усиливает антикоагулянтный эффект варфарина.
4. Рыбий жир взаимодействует с варфарином
Рыбий жир — это омега-3 полиненасыщенная жирная кислота, которая может влиять на агрегацию тромбоцитов и/или витамин К-зависимые факторы свертывания крови, снижать содержание тромбоксана А2 в тромбоцитах, а также снижать уровень фактора VII, что может усилить антикоагулянтный эффект варфарина при соответствующем приеме.
5. антифосфолипидные антитела могут вызвать повышение INR
Эшли и др. из Медицинского центра Калифорнийского университета Дэвиса сообщили, что исследователи отметили, что значения INR часто используются для оценки степени антикоагуляции и что повышение INR представляет собой снижение активности факторов свертывания крови II, VII и X. В редких случаях присутствие не зависящих от витамина К ингибиторов или мешающих веществ может помешать определению INR. В таких случаях антикоагулянтный эффект варфарина может быть оценен путем прямого измерения концентрации факторов свертывания крови.
6. генетические варианты повышают риск кровотечения при антикоагуляции варфарином
Исследование, проведенное в Университете Вашингтона, показало, что варианты двух генов, связанных с метаболизмом варфарина, повышают риск кровотечений во время антикоагулянтной терапии варфарином. Известно, что гены CYP2C9*2 и CYP2C9*3 экспрессируют ключевые ферменты для метаболизма варфарина, и варианты этих двух генов повышают риск кровотечения во время антикоагуляции варфарином.
Препараты, снижающие действие варфарина
1. Западный женьшень
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное Юанем и др. в Чикагском университете, показало, что американский женьшень снижает антикоагулянтный эффект варфарина. Результаты показали, что INR в группе женьшеня был значительно ниже, чем в группе плацебо через 2 недели. Поэтому рекомендуется, чтобы врачи задавали подробные вопросы о применении западного женьшеня, прежде чем назначать пациентам варфарин.
2. Рибавирин
Шульман из Швеции сообщил о случае, когда 61-летний пациент, перенесший замену сердечного клапана и длительное время принимавший варфарин, получил лечение рибавирином от гепатита С в связи с переливанием крови. Механизм действия неизвестен. Во время приема рибавирина рекомендуется еженедельный контроль протромбинового времени. Терапевтическое окно для варфарина узкое, и незначительное влияние на антикоагуляцию может иметь значительные последствия.