Первичный рак печени (сокращенно гепатоцеллюлярная карцинома) — одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей, характеризующаяся высокой злокачественностью, инфильтрацией и метастазированием, а также плохим прогнозом. В мире ежегодно регистрируется более 600 000 новых случаев гепатоцеллюлярной карциномы, она занимает пятое место по уровню заболеваемости и третье место по числу смертей, связанных с опухолью. В Китае ежегодно регистрируется более 300 000 новых случаев заболевания, что составляет более половины от общемирового показателя заболеваемости, а по уровню смертности она занимает второе место после рака легких, а в некоторых сельских районах с высоким уровнем заболеваемости даже выходит на первое место. В последние годы, после создания групп высокого риска, популяризации и развития таких методов скрининга, как АФП и технология визуализации, частота выявления гепатоцеллюлярной карциномы малого размера (≤5 см в диаметре) значительно возросла.
В прошлом так называемое комплексное лечение рака печени в основном отражалось в нехирургическом или послеоперационном резекционном лечении неоперабельного рака печени или рака печени средней и поздней стадии, но теперь концепция комплексного лечения расширяется и проникает во весь процесс лечения рака печени. Если взять в качестве примера небольшую гепатоцеллюлярную карциному, то средства ее лечения эволюционировали от одной хирургической резекции в прошлом к новой схеме «трехногая хирургическая резекция, трансплантация печени и локальная абляционная терапия, а также мультидисциплинарное комплексное лечение». Однако, с точки зрения клинической реальности и результатов доказательных медицинских исследований, хирургическая резекция по-прежнему является предпочтительным методом лечения гепатоцеллюлярной карциномы, но из-за многих факторов, таких как состояние опухоли, фон заболевания печени, особенно резервная функция печени, процент хирургической резекции составляет всего около 20%, а частота послеоперационных рецидивов высока. Поэтому специалисты пытаются разработать более научную и точную клиническую стадию рака печени, а затем выбрать различные стратегии лечения в соответствии со стадией, а также органично и последовательно сочетать несколько методов лечения, то есть комплексное лечение, чтобы повысить общую эффективность лечения рака печени.
1. Обзор методов стадирования и лечения рака печени
Клиническое стадирование опухоли является основой для выбора соответствующих методов лечения и сравнения эффективности различных методов лечения, а также основой для определения прогноза пациентов. Прогностический коэффициент Китайского университета Гонконга (CUPI), японский метод стадирования TNM (LCSGJ) и метод оценки JIS, а также китайское стадирование. UICC и AJCC TNM-стадирование считается лучшим методом стадирования солидных опухолей, а AJCC/UICC в последние годы добавили оценку фиброза печени и рекомендовали ее совместное применение с TNM-стадированием для оценки Однако, поскольку прогностическое влияние функции печени не учитывается, этот метод стадирования не получил широкого международного признания. Комитет по стадированию гепатоцеллюлярной карциномы Китайской противораковой ассоциации 2001 года (CS) позаимствовал метод стадирования TNM и подчеркнул статус функции печени при стадировании.
Метод стадирования BCLC, с другой стороны, более полно учитывает опухоль, функцию печени и системное состояние пациента, связан с принципами лечения, подчеркивает его направляющую роль в выборе терапевтических мер и поддерживается доказательной медициной высокого уровня, и в настоящее время является наиболее признанным и широко используемым методом стадирования на международной арене. Кроме того, наличие или отсутствие портальной гипертензии как критерий стадирования трудно оперировать на практике и не совсем подходит для наших конкретных национальных условий и клинической реальности, и может использоваться только в качестве важного ориентира. В заключение следует отметить, что различные методы стадирования имеют свои преимущества и недостатки. Методы стадирования Okuda, BCLC и CLIP могут больше подходить для пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой, в то время как методы стадирования TNM и CS могут больше подходить для пациентов с хирургическим лечением. В настоящее время существует потребность в клинически принятом методе стадирования, который соответствует китайским условиям, обладает хорошей прогностической способностью и может служить важным руководством для оценки лечения. Интегрированное стадирование BCLC и TNM является идеальным выбором в настоящее время.
Методы лечения гепатоцеллюлярной карциномы многочисленны и разнообразны, но изначально их можно разделить на радикальное лечение и паллиативное лечение в зависимости от ожидаемого местного терапевтического эффекта опухоли. Радикальное лечение в основном включает хирургическую резекцию и трансплантацию печени, а в последние годы появилась тенденция включать в радикальное лечение радиочастотную и микроволновую локальную абляцию при небольшой гепатоцеллюлярной карциноме. Паллиативное лечение наиболее показательно для химиотерапии с эмболизацией печеночной артерии (TACE), включая радиотерапию, химиотерапию, таргетную терапию и другие местные и системные методы лечения. В соответствии с различными методами лечения его также можно непосредственно разделить на хирургическую резекцию, трансплантацию печени, локальную абляцию, TACE и системную терапию. Поскольку существует множество методов лечения рака печени, в клиническую практику вовлечены многие клинические отделения, такие как гепатобилиарная хирургия, трансплантационная хирургия, интервенционная медицина, медицинская онкология, радиотерапия, традиционная китайская медицина, инфекция и так далее. В настоящее время, хотя все они признают важность комплексного лечения, большинство из них по-прежнему работают индивидуально и борются в одиночку. Выбор научных и разумных методов комплексного лечения в соответствии со стадией опухоли и стадированием с целью продления жизни пациентов является наиболее актуальным и реалистичным вопросом в лечении рака печени.
2. Выбор комплексного плана лечения для различных стадий рака печени
В 2011 году медицинский секретарь Министерства здравоохранения Китая организовал экспертов по раку печени в различных областях по всей стране, чтобы сформулировать «Стандарт лечения первичного рака печени» и предложил многопрофильную модель комплексного лечения рака печени. Эти критерии, которые также перечислены в порядке общего состояния (PS), функции печени (классификация ChildCPugh), внепеченочных метастазов, сосудистой инвазии и размера опухоли, являются основной базой для выбора лечения. Для облегчения понимания автор классифицирует гепатоцеллюлярную карциному на раннюю (и очень раннюю), промежуточную, прогрессирующую и конечную стадии в соответствии с моделью стадирования BCLC, а также интерпретирует комплексное лечение гепатоцеллюлярной карциномы с использованием соответствующей литературы.
2.1 Ранняя стадия и очень ранняя стадия рака печени
Согласно модели стадирования BCLC PS 0-2, Child-PughA или B, изолированная опухоль независимо от размера, отсутствие инвазии сосудов, отсутствие метастазов в лимфатические узлы и отсутствие отдаленных метастазов считаются ранней стадией гепатоцеллюлярной карциномы. По классификации BCLC и Европейской и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (EASL-AASLD) одиночная гепатоцеллюлярная карцинома диаметром <2 см считается очень ранней стадией гепатоцеллюлярной карциномы. Ранняя и очень ранняя стадия гепатоцеллюлярной карциномы классифицируется как T1N0M0 или I стадия по классификации TNM. Существуют также Миланские критерии, определяющие одиночную опухоль диаметром ≤5 см, или множественные опухоли ≤3, и максимальный диаметр ≤3 см как раннюю стадию рака печени. Хирургическая резекция, локальная абляция и трансплантация печени являются основными темами лечения ранней и очень ранней стадии гепатоцеллюлярной карциномы, среди которых хирургическая резекция является предпочтительным методом лечения, а эффект анатомической гепатэктомии лучше, чем неанатомической гепатэктомии. При некоторых изолированных гигантских опухолях, если объем остаточной печени после резекции оценивается как недостаточный, опухоль может быть уменьшена путем предоперационной химиоэмболизации печеночных артерий (TACE) до резекции или в сочетании с эмболизацией воротной вены доли печени, где расположена опухоль, чтобы предлагаемая печень могла компенсировать гиперплазию до резекции. Если резервная функция печени плохая и предполагается, что она не выдержит хирургической резекции, то для опухолевых поражений, которые уменьшились после ТАСЭ, также может быть проведена локальная абляция. Для некоторых пациентов с небольшой гепатоцеллюлярной карциномой в глубоких отделах печени или центральной правой доле печени с высоким хирургическим риском или плохой резервной функцией печени может быть непосредственно выбрана терапия локальной абляции. Местная абляция в основном включает радиочастотную, микроволновую, замораживающую, ультразвуковую фокусированную абляцию высокой мощности и лечение инъекциями безводного этанола. В настоящее время наиболее применяемыми методами абляции являются радиочастотная и микроволновая термическая абляция. В литературе сообщается, что терапевтический эффект локальной термической абляции (RFA и MWA) при небольших гепатоцеллюлярных карциномах размером ≤3 см аналогичен хирургическому вмешательству и может достигать эффекта радикальной абляции. Благодаря преимуществам минимальной инвазивности и простоты, локальная абляция все чаще используется в клинической практике, особенно при лечении очень ранней гепатоцеллюлярной карциномы, ее 5-летняя выживаемость может достигать 78%, что имеет тенденцию к замене хирургической резекции. В зависимости от расположения опухоли, локальная абляция может быть выполнена тремя способами: чрескожная пункция под контролем УЗИ, транслапароскопическая и открытая операция. После проведения локальной абляции необходимо строго оценить результаты визуализации (например, расширенная КТ, расширенная МРТ, ультрасонография) и внимательно следить за ними, чтобы предотвратить неполную абляцию или рецидив сателлитных очагов, а при необходимости провести дополнительную абляцию или сочетать другие методы лечения, например, комбинированное введение безводного этанола для лечения сосудов или перибилиарной системы. Трансплантация печени при гепатоцеллюлярной карциноме на ранней стадии, хотя некоторые исследования показали, что ее общий эффект лучше, чем при резекции печени, обычно подходит только для пациентов с плохой резервной функцией печени из-за острой нехватки органов и высокой стоимости. Что касается химиотерапии с эмболизацией печеночных артерий (TACE), она не используется в качестве основного метода лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы, но для пациентов с множественными опухолями или тех, у кого патологическое обследование выявило наличие факторов высокого риска рецидива, послеоперационная TACE может своевременно обнаружить и контролировать микроскопические поражения, которые невозможно обнаружить интраоперационно, и имеет значение для улучшения терапевтического эффекта хирургической резекции и локальной абляции и снижения частоты рецидивов после операции. 2.2 Рак печени средней стадии При сочетании BCLC и TNM классификации, те, у кого PS 0-2 балла, функция печени ChildCPugh A или B, изолированная опухоль, с сосудистой инвазией или множественные опухоли ≤5 см в диаметре, без метастазов в лимфатических узлах и без отдаленных метастазов, классифицируются как гепатоцеллюлярная карцинома средней стадии (TNM стадия II, T2N0M0). Одиночная опухоль печени с инвазией внутрипеченочных сосудов относится к инвазии сосудов, не являющихся крупными ветвями, которые обычно могут быть удалены хирургическим путем вместе с инвазированными сосудами для достижения лечебного эффекта. Доля пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой средней стадии составляет около 20-30% от всех случаев гепатоцеллюлярной карциномы в клинической практике, и выбор лечения заключается в том, что предпочтительнее - ТАСЭ или операция. Согласно литературным данным, результаты хирургического вмешательства или только ТАСЭ неудовлетворительны, а 3-летняя выживаемость не превышает 30%. Руководство EASL-AASL по гепатоцеллюлярной карциноме рекомендует ТАСЭ как первый выбор, в то время как в Китае, Японии и других странах Азии первым выбором является хирургическая резекция, а ТАСЭ - первый выбор для неоперабельных случаев. Сосудистая инвазия и множественные опухоли - все это факторы высокого риска недавнего рецидива после операции, поэтому для каждого конкретного случая должен быть разработан тщательный индивидуальный план лечения. Во время операции необходимо не только разработать конкретный стиль операции и объем резекции печени в зависимости от функции печени, размера и распределения опухоли и инвазии сосудов, но и своевременно провести печеночную артериографию после хирургической резекции, чтобы понять, есть ли остатки опухоли в остаточной печени, и при необходимости провести ТАСЭ для контроля поражения и предотвращения рецидива. По мнению автора, поскольку заболевание на этой стадии более сложное, выбор методов лечения вызывает много споров, и есть шанс получить радикальное лечение (резекция или трансплантация печени) с помощью комплексного лечения, чтобы снизить стадию опухоли, поэтому есть больше возможностей для улучшения эффекта лечения, что является фокусом многопрофильной совместной интегрированной медицинской модели (MDT) и важным направлением исследований комплексного лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Принятие TACE и хирургической резекции в качестве основного направления лечения, соответствующее сочетание и последовательное применение локальной абляционной терапии (множественные поражения, ≤3 см в диаметре) и селективной трансплантации печени (отвечающей критериям UCSF) являются важными направлениями для дальнейшего повышения эффективности. Вопрос о том, может ли применение системной химиотерапии и таргетных препаратов еще больше продлить выживаемость, еще предстоит изучить и пронаблюдать. 2.3 Прогрессирующая гепатоцеллюлярная карцинома Гепатоцеллюлярная карцинома с явными клиническими симптомами, оценкой PS 0-2, функцией печени Child-PughA или B, множественными опухолями >5 см в диаметре, инвазией в воротную вену или главные или основные ветви печеночной вены, метастазами в лимфатические или внепеченочные органы, т.е. TNM стадии III и IV рассматривается как прогрессирующая гепатоцеллюлярная карцинома. TACE, системная химиотерапия, таргетная терапия и лучевая терапия являются основными средствами лечения прогрессирующего рака печени. Однако, если общее состояние пациента и функция печени хорошие, а опухоль может быть резецирована, можно рассмотреть возможность паллиативной резекции опухоли. Интраоперационная абляция возможна при субфокусах, расположенных глубоко в остаточной печени или по краям печени. Когда гепатоцеллюлярная карцинома непосредственно вторгается в окружающие органы, если первичная опухоль печени может быть резецирована, она должна быть удалена вместе с вторгшимися органами; при изолированных или ограниченных метастазах в долю печени из отдаленных органов, таких как легкие, они также могут быть удалены в установленном порядке. После операции следует сочетать TACE, локальную абляцию, системную терапию (включая таргетную терапию), радиотерапию и т.д. в зависимости от состояния. Исследования показали, что 3-летняя выживаемость некоторых прогрессирующих гепатоцеллюлярных карцином может составлять более 30% при положительной паллиативной операции в сочетании с ТАСЭ и локальной абляцией, а отдельные случаи могут даже просуществовать более 5 лет.
2.4 Конечная стадия гепатоцеллюлярной карциномы
Пациенты с показателями P-S3-4 или функцией печени класса С по Чайлд-Пью — это все пациенты с раком печени в конечной стадии. В это время пациенты могут заботиться о себе лишь частично или не могут, а продолжительность их жизни составляет не более 3 месяцев. Большинство из них не могут переносить сильное противоопухолевое лечение, и основными методами лечения являются симптоматическое лечение и поддерживающая терапия. Только для некоторых пациентов с конечной стадией заболевания печени, приводящей к потере функции печени, если они соответствуют критериям для трансплантации печени при раке печени (критерии UCSF), они могут выбрать трансплантацию печени, которая теоретически является самым идеальным средством лечения, поскольку она может устранить фон заболевания печени и вылечить опухоль путем пересадки новой печени.
3.Состояние системной терапии в комплексном лечении рака печени
Рак печени является системным заболеванием, возникающим в печени, поэтому теоретически системное или системное лечение является неотъемлемой частью комплексного лечения рака печени, так же как и местное лечение, такое как резекция печени, локальная абляция и TACE. «Холистический» принцип лечения рака печени включает системное лечение, которое в основном включает противовирусную терапию, молекулярную таргетную терапию и системную химиотерапию, биоиммунотерапию, китайскую травяную медицину и симптоматическую поддерживающую терапию и т.д.
3.1 Противовирусная терапия гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с HBV/HCV
Инфекция HBV и HCV играет важную роль в развитии гепатоцеллюлярной карциномы. Поэтому противовирусная терапия пациентов с HBV/HCV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномой достигла консенсуса и заняла важное место в комплексном лечении гепатоцеллюлярной карциномы, а противовирусная терапия должна быть ранней, эффективной и долгосрочной. Противовирусная терапия может улучшить функцию печени и создать благоприятные условия для других методов лечения ГЦК. Кроме того, противовирусная терапия может подавить вирусную репликацию HBV/HCV до самого низкого уровня, уменьшить или отсрочить рецидив ГЦК и улучшить качество жизни. Даже пациенты с отрицательным уровнем ДНК HBV и РНК HCV, получающие онкологическое лечение, должны уделять большое внимание реактивации вируса и тщательно контролировать вирусную репликацию. В настоящее время существует два класса препаратов против ВГВ, а именно: нуклеозидные (кислотные) аналоги (NAs) и интерферон альфа (IFNα). В клинической практике нуклеозидный (кислотный) аналог энтекавир является препаратом выбора для противовирусного лечения рака печени, связанного с гепатитом В, благодаря его мощной противовирусной способности, низкой резистентности и хорошему профилю безопасности. Стандартной схемой лечения хронической HCV-инфекции является пегилированный интерферон альфа (PEG-IFNα) в сочетании с терапией рибавирином (RBV).
3.2 Молекулярно-направленная терапия и системная химиотерапия
В последние годы молекулярно-направленные препараты, представленные сорафенибом, совершили прорыв в системном лечении гепатоцеллюлярной карциномы и стали стандартом лечения распространенной или прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномы. Некоторые исследования показали, что TACE в сочетании с сорафенибом для лечения гепатоцеллюлярной карциномы средней и поздней стадии может повысить эффективность и продлить выживаемость. Еще предстоит выяснить, может ли комбинация сорафениба предотвратить рецидив и метастазирование после операции у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, подвергшихся радикальной резекции, трансплантации печени или локальной абляции. Стоит отметить, что побочные эффекты сорафениба также велики и требуют серьезного отношения.
Общий эффект системной химиотерапии гепатоцеллюлярной карциномы неудовлетворителен, и нет ни одной схемы химиотерапии, признанной эффективной. Хотя некоторые исследования показали, что схема FOLFOX4 и инъекции мышьяковой кислоты могут улучшить выживаемость некоторых пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой средней и поздней стадии, реальная клиническая ценность ограничена из-за высокой токсичности и побочных эффектов химиотерапевтических препаратов, которые негативно влияют на функции печени и почек.
3.3 Биоиммунотерапия и лечение китайской медициной
Биологическая иммунотерапия рака печени является горячей точкой исследований в последние годы. С быстрым развитием современных технологий молекулярной биологии и генной инженерии открылось совершенно новое поле для биологической иммунотерапии рака печени, и она превратилась в новый способ лечения рака печени. Экспериментальные исследования различных видов биологической иммунотерапии, включая иммунотерапию, генную терапию и терапию стволовыми клетками, достигли многообещающих результатов и показали хорошие перспективы применения.
Лечение китайской медициной, с другой стороны, является характерным содержанием лечения рака печени в Китае, которое имеет определенную ценность в облегчении симптомов средней и поздней стадии рака печени и облегчении осложнений или побочных эффектов, вызванных хирургией, TACE, радиотерапией и химиотерапией, и может применяться как одно из средств комплексного лечения для адъювантного лечения рака печени на разных стадиях. Существует множество клинических случаев стабилизации заболевания и долгосрочного выживания благодаря применению традиционной китайской медицины.
3.4. Симптоматическое и поддерживающее лечение
Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой в большинстве случаев сочетаются с хроническими заболеваниями печени, поэтому им необходимо уделять внимание защите функции печени во время лечения, минимизировать ущерб для печени и избегать чрезмерного использования гепатотоксичных препаратов. Кроме того, рак печени является высокозлокачественной опухолью, и общий эффект лечения все еще неудовлетворителен, что является большим психологическим ударом для пациентов и их семей. В соответствии с различными симптомами, необходимо обеспечить своевременное лечение, такое как обезболивание, уменьшение желтизны, диурез, коррекция анемии, питательная поддержка, добавление альбумина и пункция асцитической жидкости, чтобы улучшить качество выживания пациентов и максимально продлить период выживания.
В заключение, с углублением фундаментальных и клинических исследований рака печени в последние годы, концепция лечения рака печени также сильно изменилась, особенно с учетом сложности рака печени и ограничений различных методов лечения, это стало консенсусом лечения рака печени, чтобы разработать индивидуальный и комплексный план лечения в соответствии с характеристиками пациента, и процесс выбора конкретных методов лечения является фактически научным и диалектическим клиническим Процесс выбора конкретных методов лечения является фактически научным и диалектическим клиническим процессом принятия решений. Однако бесспорно, что в прогнозируемом будущем политика лечения «ранней диагностики и раннего лечения» рака печени не изменится, и комплексное лечение на основе «хирургической резекции, локальной абляции и трансплантации печени» останется основным методом лечения ранней стадии рака печени. Развитие минимально инвазивной хирургии дополнит эту модель, а исследования в области визуализации и опухолевых маркеров, отражающих биологическое поведение рака печени, как ожидается, обеспечат более ценную основу для точного определения ранней стадии рака печени. Напротив, парадигма лечения рака печени средней и поздней стадии может претерпеть исторические изменения с созданием и эффективной работой групп MDT, а также с углубленным исследованием и выяснением приоритетов, последовательности и специфической ценности различных методов лечения в системе комплексного лечения, особенно с разработкой и применением новых системных терапевтических препаратов. Следует подчеркнуть, что при индивидуализированном комплексном лечении рака печени необходимо следовать требованиям стандартизации и нормирования, а также избегать личного произвола врачей при выборе методов лечения, чтобы эффективно повысить эффективность лечения рака печени. Однако реальное улучшение или прорыв в эффективности лечения рака печени может зависеть от дальнейшего изучения фундаментальных исследований рака печени, особенно механизма раковой трансформации и механизма рецидива и метастазирования.