При хронической вирусной инфекции гепатита В хроническую вирусную инфекцию гепатита В можно разделить на четыре фазы в зависимости от формы вирусологии HBV, серологии и клинической биохимии пациента: фаза иммунной толерантности характеризуется высоким уровнем ДНК HBV в сыворотке крови, высоким уровнем HBeAg и нормальным уровнем АЛТ; фаза иммунного клиренса характеризуется положительной ДНК HBV и HBeAg и аномальным уровнем АЛТ; фаза иммунного контроля. Фаза иммунного контроля характеризуется низкой репликацией HBV, отрицательным HBeAg и положительным анти-HBe, а также постоянным нормальным уровнем АЛТ; после фазы иммунного контроля некоторые пациенты переходят в фазу реактивации гепатита из-за мутации гена HBV и отсутствия выработки HBeAg (HBeAg отрицательный), избегают иммунного контроля хозяина и вновь появляются с репликацией HBV и повышенным уровнем АЛТ. Эта фаза характеризуется положительной сывороточной ДНК HBV, отрицательным HBeAg и повышенным уровнем АЛТ. Пациентов в этой фазе также называют HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом В из-за их HBeAg-отрицательного статуса и воспалительной активности печени. Пациенты являются кандидатами на противовирусную терапию из-за фаз иммунного клиренса и реактивации, когда наблюдается воспаление печени и прогрессирование заболевания. По сравнению с HBeAg-положительным хроническим гепатитом В, клинические особенности HBeAg-отрицательного хронического гепатита В следующие: относительно низкий уровень ДНК HBV в сыворотке крови и уровень HBsAg; воспаление печени может быть более выраженным, а заболевание печени более тяжелым; гепатит редко разрешается спонтанно; рецидив часто возникает после прекращения противовирусной терапии. В настоящее время противовирусная терапия HBeAg-отрицательного гепатита нуклеозидными (кислотными) аналогами требует длительного поддерживающего лечения, и единственными показателями прекращения лечения после интерфероновой терапии являются степень снижения уровня HBsAg и уровень HBsAg. В отношении HBeAg-отрицательного хронического гепатита В в Европейских рекомендациях по лечению печени говорится, что единственной возможностью добиться прекращения противовирусной терапии у HBeAg-отрицательных пациентов в настоящее время является терапия интерфероном. Однако в клинической практике не каждый пациент может достичь безрецидивного лечения интерфероном. Поэтому вопрос о том, как достичь безрецидивного лечения у HBeAg-негативных пациентов, критерии прекращения лечения, как предсказать на ранней стадии, достигнут ли пациент критериев прекращения лечения, и как добиться того, чтобы больше пациентов достигли критериев прекращения лечения, находится в центре внимания современных клинических исследований и является самым важным, что хотел бы знать каждый пациент и врач. По мере развития клинических исследований в области противовирусного лечения хронического гепатита В, в рекомендациях по лечению хронического гепатита В, принятых на гепатологических конференциях США, Европы и Азиатско-Тихоокеанского региона, в качестве конечной точки и цели лечения указывается стойкий иммунный контроль после лечения. О стойком иммунном контроле свидетельствуют пациенты с длительным отрицательным или низким уровнем ДНК HBV в сыворотке крови, длительной сероконверсией HBeAg или даже исчезновением/сероконверсией HBsAg после прекращения лекарственной терапии. Многочисленные исследования показали, что у пациентов, достигших иммунного контроля, в течение длительного времени наблюдаются хорошие клинические результаты и снижается частота цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. 1. Иммуноконтроль является ключевым фактором, определяющим рецидив после прекращения противовирусной терапии у HBeAg-отрицательных пациентов. HBeAg-отрицательный хронический гепатит В возникает на основе мутации гена HBV и отсутствия выработки HBeAg (HBeAg-отрицательный) и уклоняется от иммунного контроля хозяина, что приводит к повторной репликации HBV и реактивации гепатита. Причина, по которой терапия нуклеозидными (кислотными) аналогами не может быть прекращена, заключается в том, что она только подавляет вирусную репликацию, но не улучшает иммунный клиренс HBV у пациента. В отличие от этого, интерфероновая терапия как непосредственно подавляет вирусную репликацию, так и, что более важно, очищает инфицированные вирусом гепатоциты благодаря своему иммуномодулирующему действию, обеспечивая новый иммунный контроль. Основой иммунного контроля является очищение инфицированных вирусом клеток печени до определенной степени посредством интерфероновой терапии и способность продолжать подавлять вирусную репликацию и поддерживать затихание воспаления печени после прекращения приема препарата. Поэтому стойкий иммунный контроль является залогом отсутствия рецидива после прекращения противовирусной терапии у HBeAg-негативных пациентов и целью противовирусной терапии. Снижение уровня HBsAg в сыворотке крови во время лечения является маркером, отражающим клиренс вирусных инфицированных гепатоцитов. Роль иммунного контроля в лечении пациентов с хроническим гепатитом В привела многих исследователей к желанию определить конкретный иммунологический показатель, отражающий эффект лечения интерфероном, но до сих пор не существует иммунологического показателя, который действительно отражал бы иммунный контроль HBV. Однако, каким бы ни был иммунологический показатель, в конечном итоге он отражается в клиренсе вирусных инфицированных гепатоцитов и степени их клиренса. Поскольку кцДНК HBV находится в ядре гепатоцитов, сосуществует с гепатоцитами и значительно коррелирует с уровнем HBsAg в сыворотке, уровень и степень снижения HBsAg может отражать клиренс инфицированных вирусом гепатоцитов и является важным показателем для оценки наличия иммунного контроля и показателем клинической эффективности. 3. Стратегии улучшения иммунного контроля с помощью интерфероновой терапии у HBeAg-отрицательных пациентов. При лечении хронического гепатита В любой препарат для достижения большей эффективности зависит от иммунной силы пациента против HBV, чем сильнее способность иммунного клиренса, тем выше степень и способность иммунного контроля при лечении интерфероном, иммунный контроль будет более стойким и даже устранит HBsAg. чтобы больше пациентов получили иммунный контроль с помощью интерфероновой терапии, мы должны начать со следующего. ① Тщательное изучение клинических характеристик пациентов до начала лечения для отбора лучших пациентов. Результаты многочисленных исследований показали, что клинические показатели, помимо иммунологических, могут косвенно отражать наличие у пациентов лучшего иммунитета и коррелировать с эффективностью интерфероновой терапии. Полученные данные позволяют предположить, что превосходные пациенты для интерфероновой терапии могут быть отобраны на основе характеристик их других клинических показателей, из которых у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В наиболее важными являются возраст пациента, уровень АЛТ в сыворотке крови, низкий уровень ДНК HBV и особенно низкий уровень HBsAg на фоне низкого уровня ДНК HBV. У молодых людей, с высоким уровнем АЛТ или с гистологическими доказательствами значительного воспаления печени и низким уровнем HBsAg на фоне низкого уровня ДНК HBV, при отсутствии противопоказаний к интерфероновой терапии следует отдавать предпочтение интерферону. ② Своевременная оценка эффективности терапии. Единственными показателями оценки эффективности интерфероновой терапии у HBeAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом В являются уровни ДНК HBV в сыворотке крови и HBsAg. Хотя изменение уровня ДНК HBV и снижение уровня HBsAg во время лечения могут отражать эффективность терапии, большее количество литературы говорит о том, что снижение уровня HBsAg более ценно, но снижение HBsAg должно быть основано на снижении ДНК HBV. При отсутствии снижения ДНК HBV стратегию лечения следует изменить, даже если наблюдается снижение уровня HBsAg. Хотя чем больше снижение уровня HBsAg в течение 12 недель, тем выше частота устойчивого вирусного ответа после 48 недель лечения, у некоторых пациентов значительное снижение уровня HBsAg не наблюдается до 24 недели лечения; поэтому, если снижение уровня HBsAg в течение 12 недель лечения неудовлетворительное, предполагается, что пациенты, не достигшие стойкого иммунного контроля, будут лишены возможности достичь иммунного контроля путем отказа от лечения некоторых пациентов с неоптимальным снижением на 12 неделе, но хорошим снижением на 24 неделе. Важно отметить, что помимо абсолютного значения уровня HBsAg на 24 неделе лечения для суждения и прогноза следует оценивать величину снижения, поскольку существуют различия в исходном уровне HBsAg до начала лечения у каждого пациента, и величина снижения может лучше отражать степень клиренса вирусных инфицированных клеток во время лечения пациента. Было показано, что снижение уровня HBsAg на 1 log IU/ml по сравнению с исходным уровнем на 24 неделе лечения предсказывает более высокую частоту устойчивого вирусного ответа в течение 48 недель лечения. У пациентов с >10% снижением уровня HBsAg от исходного уровня на 24 неделе лечения частота устойчивого вирусного ответа составила 43,3% и 35,8% через 1 и 5 лет после прекращения лечения, соответственно, по сравнению с 13,3% у пациентов с <10% снижением. Отсутствие значительного снижения значений HBsAg во время лечения, хотя и невысокое в абсолютном выражении, предполагает, что интерфероновая терапия не привела к дальнейшему очищению инфицированных вирусом гепатоцитов пациента и что изменение стратегии лечения является оправданным. Хотя аномальный уровень АЛТ часто свидетельствует о воспалении печени, причем повышенный уровень указывает на наличие или обострение воспаления печени у большинства пациентов, не получающих лечение и нуклеозидные (кислотные) аналоги, нет доказательств того, что повышение АЛТ во время интерфероновой терапии связано с усилением воспаления печени, и есть больше доказательств того, что у пациентов с повышенным уровнем АЛТ во время интерфероновой терапии ответ будет лучше. (iii) Роль правильного понимания взаимосвязи между уровнем ДНК HBV в сыворотке крови и уровнем HBsAg в прогнозировании иммунного контроля. Иммунный контроль при естественной HBV-инфекции и при интерфероновой терапии отражается в клиренсе инфицированных клеток и степени клиренса, что, в свою очередь, отражается в снижении уровня печеночной кцДНК и изменении уровня HBsAg в сыворотке крови. Репликация ДНК HBV пополняет пул кцДНК в гепатоцитах, и хотя корреляция между уровнями ДНК HBV в сыворотке крови при естественной инфекции и при интерфероновой терапии не является достоверной, она не является достоверной. Хотя корреляция между уровнями ДНК HBV в сыворотке крови и HBsAg в естественном состоянии инфекции слабая, при интерфероновой терапии и ДНК HBV, и HBsAg должны снижаться, чтобы добиться стойкого иммунного контроля над вирусом. при снижении HBsAg, не достигающем перехода ДНК HBV, стойкий иммунный контроль также не может быть достигнут, и аналогично, только переход ДНК HBV без снижения уровня HBsAg, достигающего определенного значения, является стойким. Трудно достичь иммунного контроля. Не используйте "курс лечения" в качестве конечной точки лечения. Конечной точкой лечения является сохранение стойкой супрессии вирусной репликации, сероконверсии HBeAg или исчезновения HBsAg, то есть стойкого иммунного контроля, после прекращения лечения препаратами. Хотя в некоторых инструкциях к препаратам интерферона для пациентов с хроническим гепатитом В указана продолжительность терапии 48 недель, это не означает, что пациент должен лечиться только 48 недель или что продолжительность терапии составляет 48 недель. Продолжительность терапии в инструкции была определена дизайном клинических испытаний препарата в то время, когда он еще не был выпущен на рынок, но в клинической практике получение иммунного контроля стало целью противовирусной терапии хронического гепатита В. Основа иммунного контроля определяется степенью клиренса вирусных инфицированных клеток после интерфероновой терапии и способностью иммунитета продолжать подавлять вирусную репликацию и продолжать очищать гепатоциты после прекращения терапии. У пациентов с хроническим гепатитом В, получающих лечение интерфероном, период полураспада клиренса вирусных инфицированных гепатоцитов составляет от 2,7 до 75 дней, т.е. указывает на то, что время, необходимое для достижения иммунного контроля, значительно варьируется от пациента к пациенту. Пациенты, которые хорошо отвечали на лечение в течение 48 недель, но не достигли цели иммунного контроля, не должны прекращать лечение только потому, что они закончили 48 недель лечения; преждевременное прекращение лечения лишит этих пациентов возможности достичь иммунного контроля и должно быть продлено. Они должны получать лечение в течение более длительного периода времени. В китайском исследовании показатели устойчивого вирусного ответа и исчезновения HBsAg составили 88,9% и 30,6% соответственно на 72 неделе лечения, что значительно выше показателей 63,3% и 13,3% на 48 неделе. У пациентов с генотипом D показатель устойчивого вирусного ответа составил всего 12% на 48 неделе лечения, что значительно ниже, чем 29% на 96 неделе лечения, а показатель исчезновения HBsAg составил 6% на 96 неделе лечения, в то время как на 48 неделе лечения HBsAg не исчезал. ⑤ Постепенно добивайтесь более высоких целей иммунного контроля. Для HBeAg-негативного хронического гепатита В показателями, которые могут отражать противовирусную эффективность, являются снижение уровня ДНК HBV в сыворотке крови и снижение уровня HBsAg. Для достижения иммунного контроля первым шагом должно быть преобразование ДНК HBV, а снижение уровня HBsAg на основе преобразования ДНК HBV является единственным способом достижения длительного иммунного контроля. Чем быстрее снижается уровень HBsAg во время лечения и чем больше это снижение, тем выше вероятность того, что пациент получит иммунный контроль. Но какое снижение уровня HBsAg необходимо, чтобы подразумевать иммунный контроль, т.е. поддерживать устойчивый вирусный ответ после прекращения приема препарата. Разные исследования дают разные ответы. Некоторые исследования показали, что пациенты, у которых уровень HBsAg снизится до менее 1000 МЕ/мл, будут иметь устойчивый вирусный ответ, но другие исследования показали, что пациенты с уровнем HBsAg менее 100 МЕ/мл имеют хороший долгосрочный прогноз. У 85% пациентов с HBsAg <10 МЕ/мл в конце лечения сохранялся ответ на ДНК HBV через 1 год после прекращения приема препарата. Разница в результатах от исследования к исследованию может быть связана с разным исходным уровнем пациентов в разных исследованиях. Тем не менее, в клинической работе следует постепенно добиваться более высоких показателей у лиц, получающих лечение. Лечение не следует прекращать только потому, что уровень HBsAg у пациента снизился до уровня, при котором может быть достигнут устойчивый вирусный ответ, поскольку пока HBsAg присутствует, это означает, что активация репликации ДНК HBV все еще может происходить у пациентов и в конечном итоге перерасти в гепатит. В долгосрочном исследовании пациентов с хронической HBV-инфекцией результаты показали, что единственным показателем хорошего долгосрочного исхода для пациента было исчезновение HBsAg. У пациентов, которые добились исчезновения HBsAg до развития цирроза, частота развития рака печени и цирроза была нулевой. Поэтому пациентам, у которых уровень HBsAg продолжает снижаться во время клинического лечения, следует продолжать лечение, чтобы дать им наилучший шанс добиться исчезновения HBsAg. Для тех, чей уровень HBsAg продолжает снижаться во время лечения, курс лечения должен быть продлен, чтобы достичь желаемой конечной точки лечения - исчезновения HBsAg. В исследовании Li Minghui и др. продление курса лечения для лиц с отрицательной ДНК HBV и уровнем HBsAg менее 200 МЕ/мл на 48 неделе лечения увеличило показатель исчезновения HBsAg с 7,2% до 14,5% на 48 неделе. 4. Текущие вопросы, которые еще требуют решения. Хотя степень снижения уровня HBsAg и достигнутые абсолютные значения имеют большую прогностическую силу для стойкого иммунного контроля, до сих пор невозможно четко предсказать значение отсечки HBsAg для стойкого иммунного контроля и время, в течение которого может сохраняться стойкий иммунный контроль. Как достичь стойкого иммунного контроля у людей, у которых уровень HBsAg не снижается во время лечения, несмотря на значительное снижение и переход ДНК HBV. Как определить эффективность, продлить ли лечение и в какой момент изменить схему лечения для людей с хорошим ответом на HBsAg на ранних стадиях лечения и отсутствием значительного снижения уровня HBsAg во время последующего наблюдения.