Феномен Рейно (ФР) — это вазоспастическое расстройство, характеризующееся побелением и побледнением конечностей после холода или эмоционального воздействия, с последующим покраснением и возвращением к нормальному цвету кожи в присутствии тепла. Последнее является органическим заболеванием, которое может осложняться изъязвлением, образованием рубцов или гангреной конечностей. Большинство случаев рефрактерного РП являются вторичным РП, который может прогрессировать до язвы или гангрены конечности после того, как обычное лечение, включая тепло, курение, лечение первичного заболевания и сосудорасширяющие средства (блокаторы кальциевых каналов, блокаторы альфа-адренергических рецепторов и ингибиторы рецепторов ангиотензина II) не помогли. Такие пациенты нередки в клинической практике и с трудом поддаются лечению. Отделение ревматологии и иммунологии Третьей больницы Пекинского университета, Лю Сяньюань. 1. Простагландины и их аналоги Илопрост — аналог простациклина, обладающий сосудорасширяющим, ингибирующим агрегацию тромбоцитов и тормозящим ремоделирование сосудов действием. По данным нескольких экспериментальных исследований, эффективность этих препаратов в лечении РП является спорной, но большинство ученых отдают предпочтение тому, что они могут улучшить клинические проявления рефрактерного РП. Еще в 1990-х годах обзор Cochrane et al. показал, что внутривенный илопрост был более эффективен, чем пероральный, при лечении РП, не только значительно снижая частоту вторичных эпизодов РП, но и способствуя заживлению язв на концах пальцев. Другое исследование показало, что краткосрочное внутривенное лечение илопростом лучше снижало частоту, временной интервал и тяжесть эпизодов РП по сравнению с пероральным нифедипином, при этом значительно улучшая показатели кожи и тяжести РП. Низкие дозы (0,5 нг/кг/мин) и стандартные дозы (2 нг/кг/мин) внутривенного илопроста также снижали частоту, тяжесть и интервал между эпизодами РП. Общие побочные эффекты илопроста включают головную боль, гиперемию и тошноту, большинство из которых обратимы и могут исчезнуть после уменьшения частоты дозирования или прекращения приема препарата. Трепостинил также является аналогом простациклина и, как было показано, улучшает состояние существующих язв на кончиках пальцев и снижает частоту появления новых язв. Распространенными побочными эффектами являются покраснение, отек и боль в месте введения иглы, которые могут пройти сами по себе после удаления иглы. Антагонисты рецепторов эндотелина включают рецептор эндотелина А (ERA) и рецептор эндотелина В (ERB). Рецептор эндотелина А (ETA) экспрессируется в сосудистых гладкомышечных клетках и способствует пролиферации вазоконстрикторных клеток. Рецептор эндотелина B (ETB) экспрессируется в эндотелиальных клетках и расширяет кровеносные сосуды за счет вазодилатирующего эффекта оксида азота. Бозентан является неселективным ингибитором эндотелиновых рецепторов, который действует в основном на ЕТА для подавления вазоконстрикции. Хотя эффективность бозентана при РП является спорной, несколько исследований по оценке бозентана при рефрактерном РП показали переменное (30%-48%) снижение частоты возникновения новых язв в группе бозентана по сравнению с группой плацебо, но плохое улучшение боли в кончиках пальцев, индекса нетрудоспособности Health Assessment Questionnaire и ранее существовавших язв на кончиках пальцев. Неблагоприятные эффекты бозентана включают повреждение печени и врожденные дефекты у младенцев, поэтому он противопоказан беременным женщинам. Ингибиторы фосфодиэстеразы Ингибиторы рецептора фосфодиэстеразы-5 (PDE5I) используются в лечении рефрактерного РП, поскольку они ингибируют активность фосфодиэстеразы, тем самым повышая концентрацию цГМФ. Исследование Fries R показало, что силденафил значительно улучшил показатели феномена Рейно и капиллярную гемодинамику у пациентов с вторичным РП, которые имели плохие результаты при использовании обычных вазодилататоров, при этом снизив частоту и увеличив интервал между эпизодами РП. Основные побочные эффекты PDE5I включают головную боль, гиперемию лица, тошноту и боль в спине, но они переносятся большинством пациентов. 4. Нитраты Существуют различные типы нитратов, включая пероральные, местные и внутривенные препараты. Они могут быть использованы в лечении рефрактерного РП из-за их сильного сосудорасширяющего эффекта, но их широкое применение ограничено побочными эффектами, такими как головная боль и гипотензия. В последние годы в клинические испытания поступила новая топическая формула нитроглицерина, MQX-503, состоящая из 50% лецитиновой микроэмульсионной органической композиции и 50% водного нитроглицерина. Предварительные результаты показывают, что топический MQX-503 ускоряет восстановление кровотока и сокращает время восстановления кровотока в конечностях, при этом значительно улучшая показатель состояния Рейно (RCS), но не среднее количество и интервал приступов РП. MQX-503 хорошо переносился, побочные эффекты включали головную боль, головокружение и раздражение кожи, но существенной разницы по сравнению с группой плацебо не было. Все эти препараты полезны для облегчения рефрактерного феномена Рейно, так есть ли порядок предпочтения? В ходе ежегодной встречи Американского колледжа ревматологии в 2013 году был опубликован консенсус экспертов, согласно которому наилучшим выбором являются эпопростенол, бозентан, силденафил и трепостинил. Инвазивное лечение 1. Ботулотоксин Ботулотоксин подавляет вазоспазм, блокируя вазоконстрикцию вследствие холодовой стимуляции и предотвращая увеличение a-адренергических рецепторов в гладкой мускулатуре сосудов в ответ на холодовую стимуляцию. Он используется для лечения РП. Существует мало исследований по лечению рефрактерного РП с помощью инъекций ботулотоксина. Недавний обзор, обобщающий эффективность ботулотоксина при РП, показал, что внутрипальцевые инъекции ботулотоксина были эффективны при лечении РП, не только снижая частоту эпизодов РП, но и способствуя заживлению язв на кончике пальца за счет ускорения местного кровотока. Однако для подтверждения его эффективности не хватает крупномасштабных клинических исследований. Симпатэктомия Симпатэктомия используется в качестве второй линии лечения при рефрактерном РП. Covelier et al. обобщили результаты торакальной симпатэктомии при первичном и вторичном РП, показав, что эффективность у пациентов с первичным и вторичным РП составила 92% и 89% соответственно, а долгосрочная эффективность — 58% и 89% соответственно. Кроме того, у 95% пациентов с вторичным РП произошло заживление или улучшение состояния язвы, что позволяет предположить, что пациентов с тяжелым ишемическим РП можно лечить с помощью этих методов для облегчения боли. В последние годы торакоскопическая симпатэктомия заменила открытую операцию. Однако существуют некоторые побочные эффекты, связанные с этими процедурами, включая компенсаторное потоотделение (45%-98,6%), синдром Хорнера (0-6,9%) и другие побочные эффекты, связанные с операцией, такие как пневмоторакс, гемоторакс и паралич френического нерва. Эпикардиальная симпатэктомия может быть использована для лечения РП путем удаления эпикарда пораженной пальцевой артерии, теоретически навсегда блокируя симпатические нервные сокращения и устраняя эпизоды артериального спазма, с лучшими долгосрочными и ближайшими результатами по сравнению с предыдущими хирургическими подходами. 3. Другие Транскутанная электрическая стимуляция нервов также может вызывать местную вазодилатацию у пациентов с рефрактерным РП. Случаи показали, что стимуляция спинного мозга эффективна при лечении рефрактерного РП. Стимуляция спинного мозга может уменьшить боль и способствовать заживлению язв у пациентов с рефрактерным РП. В заключение следует отметить, что пациенты с рефрактерным РП могут лечиться топическими нитратами, PDE5I, антагонистами рецепторов эндотелина или аналогами простагландинов в дополнение к общей терапии для повышения эффективности существующих препаратов. При тяжелой ишемии или рефрактерных язвах кончиков пальцев к блокаторам кальциевых каналов могут быть добавлены препараты нитроглицерина местного применения, илопрост внутривенно или ингибиторы PDE5I. При множественных язвах на кончиках пальцев можно давать бозентан для снижения частоты появления новых язв. При приеме этих препаратов следует тщательно контролировать артериальное давление и следить за побочными эффектами. Если эти методы лечения не дают результата, может быть рассмотрен вопрос о хирургическом вмешательстве.