Пять аналогов нуклеозидов (кислот) [NA, ламивудин (LAM), адефовир (ADV), энтекавир (ETV), телбивудин (LDT), тенофовир (TDF)] были одобрены для противовирусного лечения хронического гепатита В (ХГВ), и было проведено множество клинических исследований их эффективности и устойчивости при лечении ХГВ. Безопасность препарата также привлекает все больше внимания со стороны клиницистов, поскольку пациенты получают лечение в течение более длительного периода времени. Эффективность, риск лекарственной устойчивости, соблюдение пациентом режима лечения и безопасность противовирусной терапии при ХГБ — четыре ключевых фактора долгосрочного ведения пациентов с ХГБ, при этом особое внимание уделяется безопасности: ① Все АН в целом хорошо переносятся, но безопасность долгосрочной терапии еще предстоит доказать; ② Перед началом лечения необходимо взвесить риск нежелательных явлений и преимущества терапии; ③ Препараты в терапии. Вопросы безопасности тесно связаны с характеристиками популяции пациентов и неблагоприятными реакциями на лекарственные препараты. Существуют факторы, которые влияют на выбор, эффективность и безопасность противовирусной терапии при ХГБ, например, факторы пациента, такие как возраст, пол, этническая принадлежность, привычки курения и употребления алкоголя, беременность, приверженность к приему лекарств и комбинации препаратов; факторы заболевания, такие как наличие перекрывающихся инфекций, тяжелые заболевания печени, риск сердечно-сосудистых заболеваний и других сопутствующих заболеваний. и другие сопутствующие заболевания. Поэтому длительное лечение ХБП требует учета множества влияющих факторов. Общие нежелательные явления при приеме АН В настоящее время общие нежелательные явления при приеме АН включают головокружение, желудочно-кишечные симптомы, головную боль и дискомфорт, а также кожную сыпь, повышение уровня креатинкиназы (КК) в сыворотке крови, нарушение клиренса креатинина (CrCl), повышение уровня амилазы и липазы. В целом, NA хорошо переносится пациентами с низкой частотой прерывания лечения, однако данные по безопасности различны для каждого препарата (например, при почечной недостаточности, миопатии, мышечных болях и т.д.). В клинической практике врачам необходимо анализировать это в каждом конкретном случае. Общее состояние здоровья пациента, которое необходимо учитывать при длительном лечении При длительном лечении пациентов с ХГБ необходимо учитывать состояние их здоровья, иначе им придется прервать лечение из-за непереносимости препарата или даже развиться более серьезные нарушения здоровья. При длительном лечении пациентов с ХГБ особое внимание следует уделять здоровью жизненно важных органов, таких как почки, сердце и кости: инфекция ХГБ тесно связана со снижением минеральной плотности костной ткани, а остеопороз является распространенным симптомом у пациентов с циррозом печени; в азиатско-американской популяции инфекция ХГБ тесно связана с развитием диабета 2 типа, а у пациентов с диабетом 2 типа инфекция ХГБ повышает риск развития конечной стадии болезни почек. Хронические вирусные заболевания, такие как ХГБ, могут привести к повреждению почек и почечной дисфункции; лекарства с нефротоксическими свойствами могут увеличить риск повреждения почек у пациентов с ХГБ. Клинические проявления митохондриальной токсичности, связанной с НС, включают молочнокислый ацидоз, перераспределение жира, печеночный стеатоз, острый панкреатит, нарушения проксимальных канальцев почек, миопатию, периферическую нейропатию, гематологические нарушения и кардиомиопатию. Пациенты должны быть предупреждены о риске повреждения почек перед длительным лечением NA Молекулярная структура нуклеозидных аналогов состоит из пентозы и оснований, а нуклеотидных аналогов — из пентозы, оснований и фосфата. В настоящее время существует пять нуклеозидов и нуклеотидных аналогов, одобренных для лечения ХГБ, из которых LAM, LDT и ETV относятся к нуклеозидным аналогам, а ADV и TDF — к нуклеотидным аналогам. NA выводится почками путем гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции. Ингибирование транспортного белка-4 (MRP-4), который секретируется через почечные канальцы и транслоцируется из проксимальных канальцев почек под действием нуклеотидов, может привести к агрегации лекарств в клетках почечных канальцев, что приводит к повреждению канальцев по механизмам, связанным с лекарственно-индуцированной митохондриальной токсичностью, таким как увеличение и деформация митохондрий почечных канальцев и нарушение энергетического метаболизма, а также нарушение функции транспортных белков, приводящее к снижению транс-тубулярной секреции и увеличению агрегации лекарств в клетках почечных канальцев. Механизм связан с лекарственной токсичностью митохондрий, такой как увеличение митохондрий, нарушение энергетического метаболизма и нарушение функции транспортного белка, что приводит к снижению тубулярной секреции и повышению агрегации тубулярных клеток. При длительном лечении ХБП АН могут оказывать определенное влияние на функцию почек, особенно нуклеотиды, которые с большей вероятностью могут привести к почечной дисфункции и повреждению почек из-за относительно высокой концентрации препаратов в проксимальных канальцах почек во время почечной экскреции. Чтобы избежать таких неблагоприятных событий, следует позаботиться о выявлении потенциальных факторов риска нефротоксичности, таких как сахарный диабет, атеросклероз и пожилые пациенты. Дозы препарата и интервалы между приемами должны быть скорректированы для пациентов, у которых во время лечения развивается почечная недостаточность. В 2009 году Rui (Re) и др. провели исследование по изучению взаимосвязи между вирусным гепатитом и костным метаболизмом среди пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). 1237 ВИЧ-инфицированных пациентов были включены в исследование, 625 из них были инфицированы вирусным гепатитом. Множественный регрессионный анализ показал, что после исключения сбивающих факторов, вирусный гепатит среди ВИЧ-инфицированных пациентов был женским. Множественный регрессионный анализ показал, что вирусный гепатит был фактором высокого риска снижения минеральной плотности костной ткани среди ВИЧ-инфицированных женщин, исключив сбивающие факторы. Шифке и др. обнаружили измененный метаболизм костной ткани у пациентов с гепатитом В или С. Более 50% пациентов страдали остеопорозом. Остеопороз чаще встречается у пациентов с постгепатитным циррозом. В последние годы, по мере развития противовирусной терапии ХГВ, все большее беспокойство вызывает метаболизм костной ткани у пациентов. Синдром Фанкони (СФК) — это группа синдромов, вызванных наследственными или приобретенными нарушениями функции проксимальных канальцев, при которых нарушается реабсорбция фосфата, магния, калия, натрия, глюкозы, аминокислот, мочевой кислоты и бикарбоната проксимальными канальцами, что приводит к выведению этих веществ с мочой, с клиническими проявлениями, включающими гиперфосфатурию, заболевания костей, протеинурию, аминоацидурию и ацидоз. В недавних сообщениях были отмечены случаи снижения минеральной плотности костной ткани и синдрома Фанкони во время лечения АН. Пока неясно, должны ли показатели костного метаболизма быть включены в мониторинг лечения ХБП или в соответствующее управление. Другие вопросы безопасности при терапии NA Молочнокислый ацидоз, как было показано, коррелирует с тяжестью заболевания печени во время терапии NA, но при декомпенсированном ХБП молочнокислый ацидоз возникает независимо от противовирусной терапии. Согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, пациентов с надвигающейся или значительной печеночной декомпенсацией следует лечить ETV или TDF (IA), а пациентов на начальной нуклеозидной терапии можно также лечить LDT, LAM или ADV (IB), с мониторингом функции почек и молочнокислого ацидоза во время лечения, особенно у пациентов с показателем модели конечной стадии заболевания печени (MELD) >20 (IIIA). Повышенная креатинкиназа CK катализирует фосфорилирование креатина при участии аденозинтрифосфата (АТФ) с образованием АТФ (источника энергии для мышц) и креатинфосфата; CK содержится в скелетных мышцах, сердечной мышце, головном мозге, щитовидной железе, легочной ткани и гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта, причем наиболее высокий уровень наблюдается в скелетных мышцах, затем в сердечной мышце, а затем в головном мозге и гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта. Поэтому повышенный уровень CK в сыворотке крови обычно свидетельствует о повышенной проницаемости клеток или разрушении клеток ткани в тканях, содержащих CK. В некоторых исследованиях сообщалось о повышении CK у некоторых пациентов, получавших лечение АН. Миопатия определяется как постоянная необъяснимая мышечная боль и/или мышечная слабость, сопровождающаяся повышенными значениями CK, и должна рассматриваться у любого пациента с диффузной мышечной болью, мышечной нежностью или мышечной слабостью. При подозрении на миопатию терапию препаратом следует приостановить, а если миопатия диагностирована, терапию препаратом следует прекратить. Эффективность, устойчивость и безопасность — три ключевых фактора в достижении долгосрочных целей нуклеозидных аналогов в лечении ХГБ, и они должны учитываться клиницистами при выборе противовирусной схемы лечения ХГБ. Противовирусная терапия нуклеозидными (кислотами) может оказывать влияние на функцию почек и может быть независимым фактором снижения минеральной плотности костной ткани. Резюме Наши рекомендации по профилактике и лечению хронического гепатита В рекомендуют тщательно собирать анамнез до начала лечения, чтобы снизить риск. Пациенты с выраженным повышением креатинина, CK или лактатдегидрогеназы в сыворотке крови во время лечения, с соответствующими клиническими проявлениями, такими как ухудшение общего состояния, выраженная миалгия и мышечная слабость, должны находиться под тщательным наблюдением, и при подтверждении диагноза уремии, миозита, рабдомиолиза или молочнокислого ацидоза следует своевременно прекратить прием препарата или перейти на другие препараты и активно проводить соответствующее лечение.