29 марта 2018 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило новый препарат для лечения острого лимфобластного лейкоза с предшественниками B-клеток (B-клеточный острый лимфобластный лейкоз). -Бонатумумаб (торговое название Blincyto, производство компании Amgen). Препарат вводится внутривенно для лечения взрослых и детей с острым лимфобластным лейкозом с предшественниками В-клеток, которые достигли ремиссии после первоначального лечения, но все еще имеют минимальную остаточную болезнь (MRD).
MRD означает наличие раковых клеток, несмотря на то, что они не обнаруживаются под микроскопом. При наличии микроскопической остаточной болезни повышается риск рецидива рака.
Еще в декабре 2014 года Бонатумумаб был одобрен FDA для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза с позитивными предшественниками В-клеток в негативном по филадельфийской хромосоме (Ph-хромосоме) случае. Впоследствии, в 2017 году, препарат был одобрен FDA по расширенному показанию для применения у пациентов с положительной Ph-хромосомой. После дальнейшего продления Бонатумумаб стал первым препаратом, одобренным для лечения микросомальной остаточной болезни, позитивной по острому лимфобластному лейкозу.
Что такое предшественник В-клеточного острого лимфобластного лейкоза?
Предшественник B-клеточного острого лимфобластного лейкоза — это быстро прогрессирующий рак, при котором в костном мозге наблюдается избыток B-клеточных лимфоцитов, незрелого типа белых кровяных клеток, также известных как предшественники B-клеток.
Согласно классификации новообразований гематопоэтической и лимфоидной ткани Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), острый лимфобластный лейкоз и предшественник В-клеточного острого лимфобластного лейкоза являются одним и тем же заболеванием, за исключением того, что они представляют собой различные клинические проявления — острый лимфобластный При остром лимфобластном лейкозе наивных клеток в костном мозге 25%, тогда как при остром лимфобластном лейкозе с предшественниками В-клеток наивных клеток в костном мозге ≤25%.
На поверхности предшественников В-клеток экспрессируются такие антигены, как CD19, CyCD79a, CyCD22 и иногда CD24, PAX5, TdT. Эти антигены, с одной стороны, могут быть использованы в качестве мишеней для терапевтического таргетного моста, а с другой — в качестве биомаркеров для скрининга на пригодность к лечению.
Что такое опухолевое моноклональное антитело Bona?
Бонатумумаб — это препарат биспецифических антител к Т-клеткам (BiTE), который нацелен как на антиген CD19 на поверхности В-клеток, так и на антиген CD3 на поверхности Т-клеток. По аналогии, добросовестное моноклональное антитело действует как мост между белком CD19 на одном конце лейкозной клетки (клетки-предшественника В-клетки острого лимфобластного лейкоза) и белком CD3 на другом конце Т-клетки, позволяя Т-клетке приблизиться к лейкозной клетке и лучше атаковать ее.
Действуя, как описано выше, бонатумумаб не только помогает иммунным клеткам распознавать и убивать лейкозные клетки, но и уничтожает очень небольшое количество остаточных лейкозных клеток, помогая продлить ремиссию рака. Однако важно отметить, что эффективность препарата зависит от наличия функциональных Т-клеток, и если не хватает клеток-киллеров, то препарату будет сложно работать. Кроме того, бонатумумаб необходимо вводить путем непрерывной инфузии.
Доказательства эффективности: у 85% пациентов в период ремиссии не обнаруживается микроскопическая остаточная болезнь
Одобрение бонатумумаба было основано на результатах однорукого клинического исследования (исследование BLAST), в которое были включены 86 пациентов в первой или второй ремиссии, у которых в костном мозге была обнаружена хотя бы одна клетка с выявляемой микроскопической остаточной болезнью (MRD ≥ 0,1%).
Аллогенная ГСКТ была проведена 45 пациентам (74%) в CR1 и 14 пациентам (56%) в CR2 при непрерывной гематологической полной ремиссии после добросовестной монотерапии. Считалось, что пациенты находятся в полной гематологической ремиссии, если в их костном мозге количество примитивных клеток составляло <5%, абсолютное количество нейтрофилов >1 Гр/л и тромбоцитов >100 Гр/л.
MRD был необнаружим у 52 пациентов (85%) в первой ремиссии (CR1) и у 18 пациентов (72%) во второй ремиссии (CR2). Гематологическая медиана безрецидивной выживаемости (RFS) ожидалась 35,2 месяца для большинства пациентов, перенесших трансплантацию, в CR1 и 12,3 месяца в CR2. В целом, более половины пациентов до сих пор живы и находятся в ремиссии не менее 22,3 месяцев.
Предупреждение «черного ящика»: опасайтесь синдрома высвобождения цитокинов
Общие побочные реакции на бонатумумаб включают инфекции (бактериальные и необъяснимые), лихорадку, головную боль, реакции, связанные с инфузией, нейтропению, анемию и тромбоцитопению.
Следует отметить, что в инструкции к бонатумумабу содержится предупреждение «черная рамка» о том, что препарат вызвал гипотонию и одышку, преходящую энцефалопатию или другие неврологические побочные эффекты у части пациентов в исследовании в начале первого курса лечения, что считается синдромом высвобождения цитокинов.
Серьезные побочные эффекты бонатумумаба включают инфекцию, панкреатит. В инструкции указано, что необходимо строго следовать инструкциям по приготовлению и применению во избежание ущерба от неправильного использования препарата. Кроме того, поскольку препарат может вызывать серьезные побочные реакции у педиатрических пациентов, следует соблюдать осторожность при введении препарата в физрастворе без консервантов пациентам с весом менее 22 кг.
Как использовать бонафтумаб?
В соответствии с утвержденным вкладышем к препарату, рекомендуемые применение и дозировка бонатумумаба против микроскопической остаточной болезни, позитивной по предшественнику В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, следующие.
Рекомендуемая продолжительность: 1 курс индукции и 3 курса консолидации, при этом один цикл индукции или консолидации состоит из 28 дней непрерывной внутривенной инфузии, после чего 14 дней лечения не проводится (всего 42 дня).
Рекомендуемая доза: Рекомендуемая доза для индукционной и консолидирующей терапии — фиксированная доза 28 мкг в день, если вес пациента превышает 45 кг, и 15 мкг/м в день, если вес пациента менее 45 кг.
Перед каждой внутривенной инъекцией можно давать глюкокортикоиды.
Следует отметить, что вышеуказанные рекомендуемые дозы предназначены для микроскопической остаточной болезни-позитивного предшественника В-клеточного острого лимфобластного лейкоза и не являются таковыми для рецидивирующего или рефрактерного позитивного предшественника В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, который является Ph-хромосомно-негативным/позитивным.
Бонафтумомаб был одобрен для продажи в Китае, но в настоящее время утвержденные показания не включают лечение микроскопической остаточной болезни, позитивной по предшественникам В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, и есть надежда, что по мере получения доказательств в ходе испытаний препарат поможет большему числу пациентов отсрочить рецидив и добиться более длительной выживаемости.