Смерть Фан Цзин, бывшей известной ведущей CCTV, вновь вызвала обеспокоенность по поводу ее здоровья и скрининга на рак. Виновником болезни Фан Цзин был рак желудка, а причиной ее смерти — метастазы в печени. Это загадочное на первый взгляд явление на самом деле очень часто встречается в клинической практике, а метастазы в печень при раке желудка в последние годы являются одной из горячих точек международных исследований. Каково состояние метастазов в печень при раке желудка? Каков текущий статус международного лечения? Что делать, если мы снова встретим в клинике таких пациентов с метастазами в печень при раке желудка? Какова должна быть позиция гепатобилиарных хирургов в лечении метастазов в печень при раке желудка? Все ли пациенты с метастазами в печень при раке желудка не имеют шансов на излечение? Печень является распространенным местом метастазирования при раке желудка. 4-14% пациентов обнаруживают метастазы в печени во время диагностики рака желудка; у 37% пациентов метастазы в печени развиваются после операции по поводу рака желудка, а метастазы в печени также являются основной причиной смерти при средней и поздней стадии рака желудка. В отличие от метастазов в печень при колоректальном раке, метастазы в печень при раке желудка долгое время считались системным заболеванием, часто встречающимся с множественными метастазами по всему телу или в печени, и поэтому большинство первых ученых считали, что хирургическое удаление метастазов в печень не может достичь лечебного эффекта. Хотя паллиативная химиотерапия является стандартом лечения рака желудка IV стадии, 5-летняя выживаемость составляет всего 1,7%, а медиана выживаемости — 7-15 месяцев. В последние годы, с развитием системной химиотерапии рака желудка и совершенствованием хирургических методов, все больше ученых задумываются о возможности хирургической резекции ЛМГК, опираясь на опыт лечения метастазов в печень колоректального рака (КРЛМ). До 2000 года проводились исследования эффективности хирургической резекции ЛМГК, но в большинстве этих исследований, которые фокусировались исключительно на хирургических методах резектабельности, 3-летняя выживаемость при хирургической резекции составляла всего лишь 3-летняя выживаемость составила всего 14,3-22%, а 5-летняя выживаемость — 0%. Однако после 2000 года исследования стали больше внимания уделять биологическому поведению опухоли, и при обследовании конкретных пациентов было установлено, что хирургическая резекция значительно улучшает показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости при РМЖК по сравнению с химиотерапией (84%, 50% и 37%). Поэтому стратегия хирургического лечения метастазов в печень при раке желудка постепенно меняется от «можно ли оперировать» к «выбрать правильного пациента для операции». Ответ следует искать, изучая прогностические факторы в предыдущей литературе. Всего было просмотрено 16 одноцентровых (за период 2000-2015 гг.) ретроспективных исследований хирургической резекции ЛГМК. Результаты показали, что 5-летняя выживаемость 11-37% может быть достигнута путем хирургической резекции, медиана выживаемости составляет 10-38 месяцев, что значительно лучше, чем у пациентов, получавших только паллиативную химиотерапию. 1. Прогностические факторы первичной опухоли Прогностическими факторами, связанными с первичной опухолью, являются: (1) Т-стадия первичной опухоли; (2) инвазия лимфатических сосудов; (3) размер первичной опухоли. В каждой работе по одному упоминались вышеперечисленные факторы. Прогностическими факторами, связанными с метастазами, были: (1) одиночные или множественные метастазы в печень; (2) ограничивались ли метастазы одной долей печени; (3) размер метастазов; (4) имели ли метастазы псевдооболочку. В 11 работах множественные метастазы в печени были названы значимым фактором, влияющим на плохой прогноз, в трех работах упоминались метастазы в печени размером более 5 см, и по одной работе — каждый из двух других факторов. Прогностическими факторами, связанными с хирургическим вмешательством, являются: (1) состояние края разреза (2) степень резекции. На первых порах считалось, что микрометастазы чаще встречаются вокруг поражений LMGC, и поэтому для выживания необходимо иметь края печени более 1 см. В настоящее время все больше ученых считают, что поскольку рецидив ЛМГК часто бывает мультицентрическим в оставшейся печени из-за инфильтрации сосудов, рецидив in situ встречается редко, и обширная резекция не может снизить частоту рецидивов; а с развитием периоперационной химиотерапии частота рецидивов in situ снижается. Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что при метастазах в печень при раке желудка резекция R0 >1 мм достаточна для обеспечения плохого прогноза, но резекция R1/2 хуже. Немецкое одноцентровое исследование показало, что выживаемость значительно лучше при резекции R0, чем при резекции R1/2 (5-летняя выживаемость 20% против 0%). Проанализировав вышеупомянутую литературу, мы можем классифицировать прогностические факторы на первичные, метастатические и связанные с операцией. После обобщения этих прогностических факторов мы обнаружили, что основными прогностическими факторами, о которых действительно можно судить до операции, являются: количество метастазов, диаметр метастазов, распространение метастазов и хирургические края. Поэтому мы пришли к выводу, что только пациенты с одиночной опухолью менее 5 см, которым удается обеспечить резекцию R0 во время операции, имеют лучший прогноз. В сегодняшнюю эру системной химиотерапии ответ на химиотерапию является прямым предиктором биологии опухоли и прогноза пациента, а III фаза РКИ MAGIC продемонстрировала преимущество неоадъювантной химиотерапии для выживания пациентов с раком желудка без отдаленных метастазов, обеспечивая прочную основу для неоадъювантной химиотерапии при РМЖ. Преимущества неоадъювантной терапии включают: 1) скрининг и прогнозирование пациентов, которые хорошо отвечают на химиотерапию; 2) уничтожение и контроль микрометастазов и снижение риска рецидива; 3) увеличение частоты резекции R0 и сохранение достаточного остаточного объема печени. Многоцентровое исследование, инициированное онкологической больницей Пекинского университета, проанализировало эффективность химиотерапии в сочетании с хирургическим вмешательством по сравнению с паллиативной химиотерапией у пациентов с сопутствующим РМЖК, при этом режимами химиотерапии выбора были режим SOX и режим DCF, показав, что у пациентов в группе хирургического вмешательства в сочетании с периоперационной химиотерапией медиана выживаемости составила 22 месяца по сравнению с 5,5 месяцами в группе паллиативной химиотерапии (p = 0,000), а в группе химиотерапии в сочетании с хирургическим вмешательством медиана выживаемости составила 22 месяца по сравнению с 5,5 месяцами в группе паллиативной химиотерапии (p = 0,000). все пациенты в группе хирургического лечения были прооперированы после достижения объективной ремиссии (CR+PR). Другое ретроспективное исследование подтвердило, что выживаемость при проведении послеоперационной адъювантной химиотерапии при ЛМГК превосходила выживаемость только после операции, при этом 5-летняя выживаемость составила 54,1% против 0%. Поэтому мы считаем, что периоперационная химиотерапия при ЛМГК эффективна и обоснована. Если предоперационное лечение эффективно, то сочетание с хирургическим вмешательством может обеспечить преимущество в выживании для этой группы пациентов. Кроме того, неоадъювантная химиотерапия может превратить потенциально резектабельных пациентов в резектабельных, снижая риск операции и увеличивая процент резектабельности. Нет четкого заключения о клинической оценке факторов риска для метастазов в печень при гастроректальном раке, для которого одновременное наличие метастазов в печень является фактором риска плохого прогноза. В ретроспективном исследовании Qiu и др. обнаружили, что у соответствующих пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, 1-, 3- и 5-летняя выживаемость достигла 96%, 70,4% и 29,4% соответственно, а медиана выживаемости составила 38 месяцев. Аналогичный вывод был сделан в исследовании Tsujimoto и др. Кроме того, исследование 2015 года показало, что при одновременном РМЖ прогноз лучше при резекции как первичного очага, так и метастазов печени, и обычно выбирают одновременную резекцию обоих очагов, но осложнения выше при сочетании с обширной резекцией печени; нет доказательств в пользу поэтапной резекции, в основном потому, что биологическое поведение самого рака желудка хуже, чем у колоректального рака, и поэтапная резекция может иметь потенциал для прогрессирования заболевания. Поэтому мы считаем, что наличие метастазов в печени при ЛМГК не является противопоказанием к хирургической резекции ЛМГК имеет высокую частоту внутрипеченочных рецидивов — около 50%, а лечение после рецидива напрямую определяет выживаемость пациентов, причем медиана выживаемости при паллиативной химиотерапии не превышает одного года. Обзор предыдущего лечения пациентов с рецидивом после резекции ЛМГК, проведенный японскими авторами, показал, что прогноз был значительно лучше, чем у пациентов, получавших паллиативную химиотерапию и поддерживающую терапию, если резекцию печени можно было повторить, но следует подчеркнуть, что прогноз был значительно хуже у пациентов с ранним рецидивом (менее 1 года), которым повторная операция не помогла. В одноцентровом ретроспективном исследовании, проведенном в Японии, пациенты с ЛМГК были разделены на группу гепатэктомии + HAI, группу только гепатэктомии, группу только HAI и группу паллиативного лечения. Результаты показали, что 5-летняя выживаемость при операции в сочетании с HAI составила 75%, и хотя долгосрочная выживаемость не была значительно лучше, чем при одной только операции из-за небольшого размера выборки, преимущество в выживаемости все же было значительно лучше, чем при одной только HAI и паллиативной химиотерапии. Таким образом, в будущем при ЛМГК с метастазами, ограниченными печенью, хирургическое лечение в сочетании с HAI имеет потенциал для улучшения прогноза пациентов. Последние разработки в области методов радиочастотной абляции привели к их более широкому применению. Помимо первичного рака печени, все больше центров используют его при метастатическом раке печени. Преимущества РЧА включают меньшую травматичность и более быстрое восстановление для пациентов, не переносящих хирургическое вмешательство; однако долгосрочные результаты требуют проверки из-за невозможности уточнить разрушение опухоли и высокой частоты местных рецидивов. В одноцентровом ретроспективном исследовании, проведенном в Корее, 15 пациентов (15/73) с ЛМГК получили РЧА ± химиотерапию, а остальные — химиотерапию, паллиативную терапию и ТАСЭ. Результаты показали, что медиана выживаемости при РЧА в сочетании с химиотерапией достигла 27 месяцев, что значительно лучше, чем при паллиативной химиотерапии, а многофакторный анализ показал, что выбор лечения был одним из факторов, влияющих на прогноз. Руководство NCCN 2015 года остается консервативным в своем подходе к лечению метастазов в печень при раке желудка, при этом паллиативное лечение (химиотерапия, клинические испытания, наилучший поддерживающий уход) рекомендуется для пациентов с метастазами, местным прогрессированием и рецидивом, а хирургическое вмешательство — как метод лечения для некоторых пациентов с местным рецидивом. Третье издание Японских рекомендаций по лечению рака желудка (JGCA) для лечения пациентов с метастазами также четко предлагает избегать хирургического вмешательства при метастатическом раке желудка, утверждая, что резекция печени не позволяет достичь излечения при РМЖ. Однако в 2014 году несколько экспертов из Японской ассоциации рака желудка предложили пересмотреть рекомендации по ведению резектабельных пациентов с М1, и была создана рабочая группа, которая изучила следующие показания к операции: 1) наличие резектабельных метастазов в печени; 2) положительная цитология при промывании брюшной полости; 3) наличие усиливающих узлов, прилегающих к брюшной аорте. Таким образом, во всем мире все больше и больше онкологов признают перспективность хирургического лечения метастазов в печень при раке желудка, и мы с нетерпением ждем появления более весомых доказательств для пересмотра руководящих принципов. Хотя в настоящее время нет руководств, рекомендующих хирургическую резекцию при ЛГМ, обзор предыдущей литературы по-прежнему подтверждает, что хирургическая резекция имеет место при ЛГМ, особенно в последние 10 лет исследований, в которых неизменно подчеркивается возможность максимального увеличения выживаемости пациентов за счет хирургической резекции при контролируемых показаниях. Поэтому при метастазах в печень при раке желудка сначала следует исключить и оценить внепеченочные метастазы. Если метастазы в печень единичные и менее 5 см, сначала следует назначить неоадъювантную химиотерапию, а после исключения пациентов с плохим биологическим поведением пациентам, достигшим объективной ремиссии, следует провести операцию и продолжить адъювантную химиотерапию после операции. Направление лечения LMGC заключается в отборе подходящих пациентов для индивидуальной и всесторонней оценки MDT, чтобы те, кто действительно может получить пользу от операции, были прооперированы. И мы считаем, что с развитием системных химиотерапевтических препаратов в будущем появится больше возможностей для хирургического лечения ЛМГК.