Объективно говоря, клиницисты все еще очень мало знают о фиброзной болезни легких: причины и патогенез неясны; все еще существует большая путаница в диагностике и суждениях о болезни и ее прогнозе; и, что важно, все еще нет окончательного и эффективного лечения с минимальными побочными эффектами. Однако это не означает, что клиническая и научная работа была непродуктивной. На самом деле, за почти 80 лет, прошедших с момента появления первых сообщений об интерстициальных заболеваниях легких, была проделана большая и кропотливая работа по изучению этих заболеваний и накоплены ценные медицинские данные, основанные на доказательствах. Ван Хайфэн, отделение легочных заболеваний, Первый филиал больницы Хэнаньского колледжа традиционной китайской медицины [Классификация] От одного патологического критерия к сочетанию клинических и патологических признаков В 1935 году Хамман и Рич впервые сообщили о случае с прогрессирующим обострением одышки, который считается первым сообщением о распространенном типе интерстициальной пневмонии/идиопатическом легочном фиброзе (IPF). Напротив, диагноз острой интерстициальной пневмонии в настоящее время представляется более обоснованным в связи с ее патологическими изменениями, которые в основном представляют собой диффузное повреждение альвеол. Интерстициальная болезнь легких включает в себя не менее 200 заболеваний, затрагивающих интерстициальные легкие, и по мере углубления понимания этих заболеваний выявляются и определяются новые виды, а номенклатура и классификация болезней постоянно корректируются. В 1969 году Liebow и др. классифицировали МИМ как обычную интерстициальную пневмонию, десквамативную интерстициальную пневмонию, лимфоцитарную интерстициальную пневмонию, гигантоклеточную интерстициальную пневмонию и окклюзионную интерстициальную пневмонию. В 1998 году Катценштейн и Майерс пересмотрели классификацию, включив в нее обычную интерстициальную пневмонию, десквамативную интерстициальную пневмонию, окклюзионную бронхоэктатическую интерстициальную пневмонию, острую интерстициальную пневмонию и неспецифическую интерстициальную пневмонию. Стоит отметить, что обе классификации являются патологическими, а не клиническими диагнозами. В 2002 году Американское торакальное общество и Европейское респираторное общество опубликовали первый «Консенсус экспертов», который скорректировал классификацию IIP, включив в нее идиопатический легочный фиброз (патологические изменения обычной интерстициальной пневмонии), десквамативную интерстициальную пневмонию, окклюзионную интерстициальную пневмонию с бронхоэктазами, лимфоцитарную интерстициальную пневмонию, криптогенную механизированную пневмонию и острую интерстициальную пневмонию. острая интерстициальная пневмония (патологические изменения в виде диффузного повреждения альвеол) и неспецифическая интерстициальная пневмония, впервые проведено различие между клиническим и патологоанатомическим диагнозами. В сентябре 2013 года Американский журнал респираторной и критической медицины опубликовал последнюю классификацию ИИП: большая идиопатическая интерстициальная пневмония, редкая идиопатическая интерстициальная пневмония и неклассифицированная идиопатическая интерстициальная пневмония. Большая идиопатическая интерстициальная пневмония далее делится на три категории: (1) хроническая фиброзная интерстициальная пневмония, включая IPF и идиопатическую неспецифическую интерстициальную пневмонию; (2) интерстициальная пневмония, связанная с курением, включая окклюзионный бронхоэктаз с интерстициальной пневмонией и десквамативную интерстициальную пневмонию; и (3) острая или подострая интерстициальная пневмония, включая криптогенную механизированную пневмонию и острую интерстициальную пневмонию. В редких случаях идиопатическая интерстициальная пневмония содержит идиопатическую лимфоцитарную интерстициальную пневмонию, идиопатический плевропульмональный паренхимальный эластоз и ряд патологических изменений, не получивших клинического названия. Механизм】Повреждение эпителия альвеол и аномальное восстановление являются ключевыми аспектами Этиология и точный патогенез IPF до сих пор не ясны. Поскольку хронические воспалительные модели могут привести к фиброзу, ранее считалось, что воспаление является основным патогенезом этого заболевания, однако противовоспалительная терапия не давала желаемого эффекта. В настоящее время считается, что повреждение альвеолярных эпителиальных клеток и аномальное восстановление являются основными механизмами, приводящими к фиброзу легких. После повреждения процесс восстановления не успевает завершить нормальный процесс реэпителизации, что, в свою очередь, приводит к повреждению альвеолярно-капиллярного русла. Этот процесс вызывает выработку цитокинов, а фибробласты экспрессируют на своей поверхности рецепторы цитокинов, которые в ответ на цитокины накапливаются в месте повреждения и пролиферируют. Миофибробласты — это группа клеток, сочетающих в себе характеристики фибробластов и гладкомышечных клеток, происхождение которых остается неясным, и которые могут быть циркулирующими агрегатами фибробластов и/или альвеолярных эпителиальных клеток. Эти клетки производят избыточное количество внеклеточного матрикса, такого как коллаген, и играют важную роль в процессе фиброза легких. Причины повреждения легких не известны, но вирусы, аутоантитела, вдыхание химических веществ, наркотики и кислотная/некислая ГЭРБ, вероятно, являются основными причинами, а роль окислительно-антиокислительного дисбаланса в развитии повреждения легких хорошо документирована. Семейная IPF составляет приблизительно 5% пациентов с IPF, и исследования показывают, что это аутосомно-доминантное заболевание, что позволяет предположить, что болезнь связана с генетическими мутациями. Однако исследования подавляющего большинства пациентов с IPF еще не выявили, какие генетические аномалии связаны с развитием IPF. Диагностика интерстициального заболевания легких требует согласованных усилий клиницистов, визуализаторов и патологов, а показания к биопсии легкого должны быть известны. Различные интерстициальные заболевания могут приводить к сходной патологии, а разные доли легкого могут иметь различную патологию у одного пациента. Например, когда у пациента патологически проявляется неспецифическая интерстициальная пневмония или механизированная пневмония, клиницисты должны искать основные причины, включая аллергическую пневмонию, заболевание коллагеновых сосудов или наличие факторов воздействия лекарственных препаратов, для дальнейшего уточнения диагноза. В руководстве по диагностике и лечению IPF, опубликованном в 2011 году, четко указано, что случаи с подтвержденным визуализацией диагнозом могут быть диагностированы без необходимости проведения биопсии легкого. Однако диагноз МИМ также требует исключения известных способствующих факторов, таких как профессиональные факторы, ингаляционные факторы, коллагеновые сосудистые заболевания и лекарственные препараты. Диагностическая значимость биомаркеров для МИМ не установлена, но некоторые исследования показали, что определенные биомаркеры могут иметь значение для дифференциации МИМ от не-МИМ. Ohnishi и Casoni et al. обнаружили, что сывороточные уровни легочного сурфактант-ассоциированного протеина A, легочного сурфактант-ассоциированного протеина D и ДНК были выше у пациентов с МИМ, чем у пациентов без МИМ. Небольшие выборочные исследования показали, что повышенные уровни легочного сурфактант-ассоциированного протеина A, легочного сурфактант-ассоциированного протеина D, KL-6, легочного активированного хемокина и матриксной металлопротеиназы 7 коррелируют со снижением функции легких, что свидетельствует о плохом прогнозе для пациентов. Однако для поиска более ценных и специфических показателей и подтверждения их полезности для реального применения биомаркеров в клинической практике все еще необходимо большое количество исследований. В руководстве по лечению IPF, опубликованном в 2011 году, говорится, что окончательного лечения IPF не существует, и что симптоматическое лечение, оксигенация, реабилитационные упражнения и профилактика осложнений являются доступными стратегиями. Новые мета-анализы лечения IPF, опубликованные за последние 2 года, были посвящены эффективности пирфенидона. Это один из наиболее клинически перспективных препаратов для лечения IPF, поскольку он замедляет снижение функции легких, улучшает выживаемость и хорошо переносится. При интерстициальном заболевании легких, не относящемся к ИПФ, основным методом лечения остаются гормоны и иммуносупрессивные препараты, поэтому на протяжении всего последующего наблюдения необходимо проводить мониторинг и профилактику побочных лекарственных реакций. Напротив, вторичное фиброзное заболевание легких требует большего внимания к этиологическому лечению. Как форма хронической интерстициальной пневмонии, IPF имеет коварное начало с постепенным обострением, а также может проявляться в виде острого обострения. Показано, что частота обострений у пациентов с IPF составляет 14,2% и 20,7% в 1 и 3 года, причем обострения чаще возникают у мужчин в возрасте 65-70 лет. Почти у всех пациентов с острыми обострениями IPF при исследовании альвеолярной лаважной жидкости преобладают нейтрофилы. Диагноз основывается на необъяснимом обострении IPF в течение 30 дней в сочетании с визуализацией и исключении легочной инфекции, сердечной недостаточности, тромбоэмболии легочной артерии или вызванного лекарствами острого повреждения легких. Патология острого обострения IPF характеризуется диффузным альвеолярным повреждением поверх распространенной интерстициальной пневмонии, а у некоторых пациентов также наблюдается механизированная пневмония, которая имеет сходство с острым респираторным дистресс-синдромом и острой интерстициальной пневмонией и требует тщательной дифференциации. Например, количество циркулирующих фибробластов значительно выше у пациентов с острыми обострениями IPF, в то время как нет существенной разницы между острым респираторным дистресс-синдромом и здоровым контролем или пациентами со стабильной IPF. Ряд биомаркеров, связанных с повреждением и/или пролиферацией эпителиальных клеток альвеолярного типа II, повреждением эндотелиальных клеток сосудов и отложением коллагена, значительно повышены у пациентов с острыми обострениями IPF, что указывает на ассоциацию с повреждением альвеолярного эпителия и аномальным восстановлением. Обострения могут также возникать у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких, не относящимися к IPF, такими как неспецифическая интерстициальная пневмония и коллагеновая сосудистая болезнь в сочетании с интерстициальным фиброзом, с клиническими, визуализационными и патологическими проявлениями, сходными с обострениями IPF, и плохим прогнозом. Механическая вентиляция представляет общий интерес в ведении этих пациентов, и некоторые исследователи предполагают, что инвазивная механическая вентиляция не рекомендуется, если в ближайшей перспективе не предлагается трансплантация легких. Не существует окончательных фармакологических вариантов лечения острых обострений интерстициальной болезни легких, а гормоны и иммуносупрессивные средства имеют ограниченную эффективность. В клинической практике небольшая часть пациентов с острыми обострениями интерстициального фиброза легких действительно достигает определенной степени клинической ремиссии при назначении большого количества гормональной ударной терапии, но часто неизвестно, у каких пациентов она может быть эффективной в начале лечения, а у тех, у кого она неэффективна, следует как можно скорее снизить дозу гормонов или прекратить их прием, чтобы избежать ненужных побочных лекарственных реакций. На данный момент трансплантация легких остается единственным окончательным методом лечения, но ее трудно осуществить в клинических условиях. Сопутствующие заболевания Выявление предупреждающих признаков Необходимо раннее распознавание и лечение С 1979 года в нескольких исследованиях было установлено, что у пациентов с IPF частота гастро-эзофагеального рефлюкса выше, чем в норме, и даже выше, чем у астматиков. Частота возникновения ГЭРБ также значительно выше у пациентов с коллагеновой сосудистой болезнью в сочетании с интерстициальным фиброзом легких. У большинства пациентов с IPF в сочетании с кислотным рефлюксом не наблюдалось типичных симптомов, таких как изжога, и не было отмечено существенных различий в параметрах легочной функции. В проспективном исследовании 40 пациентов с системным склерозом частота кислого или некислого рефлюкса была значительно выше у пациентов с сочетанной легочной патологией, а степень рефлюкса коррелировала со степенью фиброзного рубцевания, особенно центрального лобулярного фиброза, как видно на КТ легких высокого разрешения. Причинно-следственную связь между гастро-эзофагеальным рефлюксом и фиброзом легких установить сложно, поскольку частота гастро-эзофагеального рефлюкса в нормальной популяции составляет от 10% до 20%, а нормальная частота — не более 50 рефлюксов в 24 ч. Фиброзное заболевание легких снижает комплаентность легких и повышает отрицательное давление в плевральной полости, потенциально провоцируя и усугубляя рефлюкс желудочного содержимого. Диагноз ГЭРБ часто остается незамеченным в клинической практике из-за атипичных симптомов. Когда хронический кашель является основным проявлением интерстициального заболевания легких, он может быть связан с ГЭРБ, и следует рассмотреть возможность его лечения. Распространенность обструктивного апноэ сна у пациентов с IPF и положительная корреляция между индексом гиповентиляции апноэ и индексом массы тела, а также отрицательная корреляция между индексом гиповентиляции апноэ и показателями функции легких позволяют предположить, что раннее лечение обструктивного апноэ сна улучшит качество жизни и прогноз пациентов. Патогенез легочной гипертензии, связанной с IPF, сложен и до конца не изучен. Считается, что у пациентов с вторичной легочной гипертензией легочная гипертензия обусловлена уменьшением разрушения сосудистого русла и хронической гипоксической вазоконстрикцией; у пациентов с диспропорциональной легочной гипертензией тяжесть легочной гипертензии не соответствует степени легочного фиброза, и важную роль может играть дисбаланс клеточных молекулярных медиаторов, про-ангиогенных-ангиогенных медиаторов и периодическая гипоксемия. Пациенты с IPF в сочетании с артериальной гипертензией имеют значительно более высокий уровень смертности.