В целях стандартизации профилактики, диагностики и лечения хронического гепатита В секции гепатологии и инфекционных заболеваний Китайской медицинской ассоциации организовали в Китае экспертов для разработки в 2005 году «Руководства по профилактике и лечению хронического гепатита В». За последние пять лет в Китае и за рубежом был достигнут большой прогресс в фундаментальных и клинических исследованиях хронического гепатита В, и по этой причине мы обновляем данное руководство.
Данные рекомендации призваны помочь врачам принимать обоснованные решения при диагностике и профилактике хронического гепатита В. Они не являются обязательными, не могут включать или рассматривать все вопросы диагностики и лечения хронического гепатита В. Поэтому, сталкиваясь с конкретным пациентом, клиницисты должны разработать комплексный и рациональный план лечения на основе своих знаний, клинического опыта и имеющихся медицинских ресурсов, при полном знании лучших клинических данных о заболевании и тщательном учете особенностей состояния пациента и его пожеланий. Мы будем продолжать обновлять и совершенствовать данное руководство в свете соответствующих национальных и международных изменений.
I. Патогенез
Вирус гепатита В (ВГВ) принадлежит к семейству гепаднавирусов, имеет геном длиной около 3,2 кб и частично двухцепочечную циркулярную ДНК. ВГВ очень устойчив, но его можно инактивировать кипячением при 65°C в течение 10 ч, кипячением в течение 10 мин или автоклавированием. Этиленоксид, глутаральдегид, пероксиуксусная кислота и йод вольт также эффективны в инактивации ВГВ.
После вторжения HBV в гепатоциты часть двухцепочечной циклической ДНК HBV используется в ядре в качестве шаблона для удлинения положительной нити, чтобы восстановить область разрыва в положительной нити, образуя ковалентную замкнутую ДНК (cccDNA); cccDNA затем используется в качестве шаблона для транскрипции в несколько различных длин мРНК, которые используются в качестве прегеномной РНК и кодируют различные антигены HBV. (У ккДНК большой период полураспада, и ее трудно полностью удалить из организма.
Генотипы HBV были определены как генотипы от A до I9, в Китае преобладают типы C и B. Генотипы HBV связаны с прогрессированием заболевания и эффективностью терапии интерфероном альфа. По сравнению с инфицированными генотипом C, у инфицированных генотипом B серологическая конверсия HBeAg происходит раньше, и вероятность развития хронического гепатита, цирроза и первичной гепатоцеллюлярной карциномы ниже; а частота ответа на терапию интерфероном альфа выше у HBeAg-положительных пациентов, чем у пациентов генотипа C; и выше у пациентов генотипа A, чем у пациентов генотипа D.
II. Эпидемиология
Инфекция ВГВ эндемична во всем мире, но интенсивность распространения инфекции ВГВ сильно варьируется от региона к региону. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 2 миллиардов человек в мире инфицированы вирусом гепатита В, 300 или 500 миллионов из них хронически инфицированы HBV, и около 1 миллиона человек ежегодно умирают от печеночной недостаточности, цирроза и первичной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), вызванных инфекцией HBV.
Национальное эпидемиологическое обследование по гепатиту В 2006 года показало, что уровень носительства HBsAg среди населения в возрасте 1-59 лет в Китае составил 7,18%, а уровень носительства HBsAg среди детей до 5 лет — всего 0,96%. Согласно этому прогнозу, существующая хроническая HBV-инфекция в Китае составляет около 93 миллионов человек, включая около 20 миллионов больных хроническим гепатитом В.
ВГВ — это заболевание, передающееся через кровь, в основном через кровь (например, при небезопасных инъекциях и т.д.), от матери к ребенку и при половом контакте. Благодаря строгому скринингу доноров крови на HBsAg, заражение ВГВ при переливании крови или продуктов крови стало менее распространенным; передача вируса через поврежденную кожу и слизистые оболочки происходит в основном из-за использования медицинских инструментов, которые не были строго стерилизованы, инвазивных медицинских и хирургических операций, небезопасных инъекций, особенно инъекций лекарств и т.д. Также могут передаваться другие инфекции, такие как педикюр, татуировки, прокалывание сережек, случайный контакт медицинского персонала на работе, совместное использование бритв и зубных щеток и т.д. Другие факторы, такие как прокалывание ног и ушей, случайный контакт медицинских работников, совместное использование бритв и зубных щеток, также могут передаваться (III). Передача вируса от матери ребенку происходит в основном в перинатальный период, в основном через контакт с кровью и жидкостями организма HBV-положительных матерей во время родов (I). Незащищенный половой контакт с HBV-положительными людьми, особенно с несколькими партнерами, повышает риск заражения HBV (I).
Эпидемиологические и экспериментальные исследования не выявили, что ВГВ может передаваться кровососущими насекомыми (комарами, клопами и т.д.).
Естественная история
Возраст на момент заражения является наиболее важным фактором, влияющим на хроническую форму заболевания. Среди инфицированных ВГВ в перинатальный (родовой) период и в младенчестве хроническая инфекция развивается у 90% и 25%-30% соответственно, тогда как среди инфицированных в возрасте после 5 лет хроническая инфекция развивается только у 5-10% (I). Естественная история инфекции HBV в младенческом возрасте может быть искусственно разделена на четыре фазы, а именно: фаза иммунной толерантности, фаза иммунного клиренса, фаза неактивной или низкой (не) репликации и фаза реактивации. Иммунотолерантная фаза: характеризуется положительным HBsAg и HBeAg в сыворотке крови, высокой нагрузкой ДНК HBV (часто > 106 МЕ/мл, что эквивалентно 107 копий/мл), но нормальным уровнем аланин-аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, отсутствием значительных гистологических отклонений в печени, которые могут сохраняться в течение многих лет или даже десятилетий, или легким воспалительным некрозом без фиброза печени или с медленным его прогрессированием. Фаза иммуноклиренса: проявляется титром ДНК HBV в сыворотке крови > 2000 МЕ/мл (эквивалентно 104 копиям/мл), стойким или периодическим повышением АЛТ, умеренным или тяжелым воспалительным некрозом печени, быстрым прогрессированием фиброза печени и, у некоторых пациентов, циррозом и печеночной недостаточностью. Неактивная или низкая (не) стадия репликации: HBeAg отрицательный, анти-HBe положительный, ДНК HBV постоянно ниже 2000 МЕ/мл (эквивалентно 104 копиям/мл) или не обнаруживается (метод ПЦР), нормальный уровень АЛТ и отсутствие или слабое воспаление печени; это результат иммунного контроля инфекции HBV, и у большинства пациентов на этой стадии значительно снижен риск развития цирроза. Риск развития ГЦК значительно снижается, а у некоторых пациентов, у которых в течение нескольких лет сохранялась конверсия ДНК HBV, частота спонтанной серологической конверсии HBsAg составляет от 1 до 3% в год. Реактивная фаза: Некоторые пациенты в неактивной фазе могут иметь один или несколько эпизодов гепатита, в основном представляя HBeAg отрицательный, анти-HBe положительный (частично из-за низкого или полного отсутствия уровня экспрессии HBeAg, вызванного вариантами pre-C и/или BCP), но все еще имеют активную репликацию ДНК HBV и постоянную или рецидивирующую аномальную АЛТ, становясь HBeAg отрицательным хроническим гепатитом B [ 23], эти пациенты могут прогрессировать до фиброза печени, цирроза, декомпенсированного цирроза и ГЦК; у некоторых пациентов может также развиться спонтанное исчезновение HBsAg (с или без анти-HBs) и сниженная или необнаруживаемая ДНК HBV, и поэтому они часто имеют хороший прогноз. Небольшая часть пациентов на этой стадии может вернуться к HBeAg-положительному статусу (особенно при иммуносупрессивных состояниях, таких как химиотерапия).
Не все люди, инфицированные вирусом гепатита В, проходят через эти четыре стадии. Только меньшинство (около 5%) неонатальных HBV-инфекций спонтанно очищаются от HBV, в то время как большинство имеют длительный период иммунной резистентности, за которым следует фаза иммунного клиренса. Однако у большинства подростков и взрослых, инфицированных ВГВ в подростковом возрасте, период иммунной толерантности отсутствует, и они сразу переходят в фазу иммунного клиренса. Большинство из них очищаются от ВГВ спонтанно (около 90-95%), а у меньшинства (около 5-10%) развивается HBeAg-положительный хронический гепатит В.
Спонтанная сероконверсия HBeAg происходит в основном во время фазы иммунного клиренса, с ежегодной частотой около 2%-15%, с более высокой частотой у лиц моложе 40 лет, с повышенным уровнем АЛТ и с генотипами HBV A и B. Клиренс HBsAg происходит примерно в 0,5%-1,0% в год после сероконверсии HBeAg.
Частота развития цирроза у людей с хронической HBV-инфекцией связана со статусом инфекции. У пациентов в фазе иммунной толерантности фиброз печени развивается очень слабо или не прогрессирует вовсе, тогда как фаза иммунного клиренса — это период высокой частоты развития цирроза. Кумулятивная заболеваемость циррозом положительно коррелирует с устойчиво высокой вирусной нагрузкой, а ДНК HBV является фактором риска, независимым от HBeAg и АЛТ, который может предсказать развитие цирроза. Другие факторы риска развития цирроза включают алкоголизм, коинфекцию HCV, HDV или ВИЧ (I).
Первичная гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) реже возникает у пациентов без цирроза печени. HBeAg-позитивность и/или HBV DNA > 2 000 МЕ/мл (эквивалентно 104 копиям/мл) являются значительными факторами риска развития цирроза и ГЦК. Семейный анамнез ГЦК также является значимым фактором, но вирусная нагрузка HBV более важна при одинаковом генетическом фоне (II-3).
IV. Профилактика
(i) вакцинопрофилактика гепатита В
Вакцинация против гепатита В является наиболее эффективным способом профилактики заражения ВГВ. Целевыми группами для вакцинации против гепатита В являются в основном новорожденные, затем младенцы и маленькие дети, неиммунизированные люди в возрасте до 15 лет и группы высокого риска (например, медицинский персонал, люди, часто контактирующие с кровью, работники детских учреждений, пациенты, перенесшие трансплантацию органов, часто получающие переливание крови или продуктов крови, люди с ослабленным иммунитетом, люди, подверженные травмам, члены семей HBsAg-положительных людей, мужчины, имеющие секс с мужчинами или несколько сексуальных партнеров, и люди, вводящие наркотики внутривенно). Вакцина от гепатита В необходима для прохождения всего курса). На весь курс необходимо ввести три дозы вакцины против гепатита В по графику 0, 1 и 6 месяцев, т.е. за первой дозой вакцины следует вторая и третья дозы с интервалом в 1 и 6 месяцев. Прививка от гепатита В новорожденным должна быть сделана в течение 24 часов после рождения, чем раньше, тем лучше. Место вакцинации — внутримышечно в латеральную переднюю ягодичную мышцу для новорожденных и внутримышечно в среднюю дельтовидную мышцу плеча для детей и взрослых.
Показатель блокирования передачи вируса от матери ребенку только с помощью вакцины против гепатита В составляет 87,8% (II-3). Новорожденным от HBsAg-положительных матерей следует вводить иммуноглобулин против гепатита В (HBIG) в дозе ≥100 МЕ как можно раньше (предпочтительно через 12 ч после рождения) и 10 мкг рекомбинантной дрожжевой или 20 мкг вакцины против гепатита В из яйцеклетки китайского хомячка (CHO) в разных местах в течение 24 ч после рождения, со второй и третьей дозой вакцины против гепатита В в возрасте 1 и 6 месяцев, соответственно, чтобы значительно улучшить прерывание передачи вируса от матери ребенку. Эффект передачи вируса от матери к ребенку может быть значительно улучшен (II-3). Также можно ввести одну дозу HBIG в течение 12 ч после рождения, а затем вторую дозу HBIG через 1 месяц, и 10 мкг рекомбинантной дрожжевой или 20 мкг CHO вакцины против гепатита В в разных местах в одно и то же время, а затем вторую и третью дозу вакцины против гепатита В с интервалом в 1 и 6 месяцев соответственно. Новорожденные могут получать грудное вскармливание от HBsAg-положительных матерей после введения HBIG и вакцины против гепатита В в течение 12 часов после рождения (III).
Новорожденные от HBsAg-отрицательных матерей могут быть привиты 5 мкг или 10 мкг дрожжевой или 10 мкг CHO вакцины против гепатита В; дети, которые не были привиты против гепатита В в новорожденном возрасте, должны получить догоняющую дозу 5 мкг или 10 мкг рекомбинантной дрожжевой или 10 мкг CHO вакцины против гепатита В; для взрослых рекомендуется 20 мкг дрожжевой или 20 мкг CHO вакцины против гепатита В. Для лиц с ослабленным иммунитетом или не отвечающих на прививку, доза (например, 60 мкг) и количество доз должны быть увеличены; для лиц, не отвечающих на 3-дозовую программу иммунизации, могут быть введены еще 3 дозы, а сывороточные анти-HBs должны быть проверены через 1-2 месяца после второй 3-дозовой вакцины против гепатита В, и если ответ по-прежнему отсутствует, может быть введена доза 60 мкг рекомбинантной дрожжевой вакцины против гепатита В.
Защитный эффект от вакцинации против гепатита В для тех, у кого есть ответные антитела, обычно сохраняется в течение как минимум 12 лет, поэтому мониторинг анти-HBs или повторная иммунизация для населения в целом не требуются. Однако в группах высокого риска можно проводить мониторинг анти-HBs и проводить бустерную иммунизацию, если анти-HBs <10 mIU/mL (III). (ii) Перекрытие путей передачи Пропагандировать безопасные инъекции (включая иглы для акупунктуры) и строго следовать принципу стандартной предосторожности в управлении больничными инфекциями. Оборудование для парикмахерских услуг, бритья, педикюра, пирсинга и татуажа, используемое в сфере обслуживания, также должно строго стерилизоваться. Необходимо соблюдать личную гигиену и не делиться ни с кем бритвами и стоматологическими принадлежностями. Обеспечьте надлежащее половое воспитание и, если половой партнер имеет положительный HBsAg, сделайте прививку от гепатита В или пользуйтесь презервативами; всегда используйте презервативы для профилактики гепатита В и других заболеваний, передающихся через кровь или половым путем, если состояние здоровья полового партнера неизвестно. Для беременных женщин с положительным HBsAg следует избегать амниоцентеза и сократить продолжительность родов, чтобы обеспечить целостность плаценты и минимизировать воздействие материнской крови на новорожденного. (iii) Профилактика ВГВ после случайного заражения После случайного контакта с кровью и биологическими жидкостями человека, инфицированного ВГВ, можно использовать следующие методы. 1. следует немедленно провести серологические тесты на ДНК HBV, HBsAg, анти-HBs, HBeAg, анти-HBc, АЛТ и АСТ и пересмотреть их через 3 и 6 месяцев. 2. можно отказаться от активной и пассивной иммунизации, если человек был вакцинирован против гепатита В и имеет анти-HBs ≥10 mIU/mL. Если вакцинация против гепатита В не проводилась, или если уровень анти-HBs <10 mIU/mL, или уровень анти-HBs неизвестен, несмотря на вакцинацию против гепатита В, следует немедленно ввести HBIG 200-400 МЕ и одну дозу вакцины против гепатита В g). mg) в разных местах одновременно, а вторую и третью дозы вакцины против гепатита В (по 20 мл) следует ввести через 1 и 6 месяцев соответственно (iv) Ведение пациентов и носителей При диагностировании острого или хронического гепатита В сообщить в местный Центр по контролю и профилактике заболеваний в соответствии с требованиями и рекомендовать членам семьи пациента пройти тестирование на сывороточные HBsAg, анти-HBc и анти-HBs и вакцинировать против гепатита В тех из них, кто восприимчив (тех, у кого эти 3 маркера отрицательны). Инфицированность больных и носителей гепатита В зависит в основном от уровня ДНК HBV в крови, но не от уровня АЛТ, АСТ или билирубина в сыворотке крови. Наблюдение за пациентами и носителями гепатита В описано в настоящем руководстве в разделе "Наблюдение за пациентами". Хроническим носителям HBV и носителям HBsAg (см. "Клинический диагноз" в настоящем руководстве) разрешается работать и учиться в обычном режиме, за исключением тех, кто не может сдавать кровь, ткани и органы, а также заниматься профессиями или работами, определенными государством, но должен регулярно проходить медицинское наблюдение.