Простой дефицит 3-метилкротонил коэнзим А карбоксилазы не реагирует на терапию биотином, и его следует отличать от биотин-реактивного множественного дефицита карбоксилазы. Последний обусловлен нарушением метаболизма биотина, т.е. дефицитом биотиназы и синтазы общей карбоксилазы, в который вовлечены все четыре биотин-зависимые карбоксилазы. При всех заболеваниях этой группы наблюдается дефицит 3-метилкротонил коэнзим А карбоксилазы, а основными метаболитами в моче являются 3-гидроксиизовалериановая кислота и 3-метилкротонилглицин. В случаях множественного дефицита карбоксилазы также наблюдается небольшое увеличение метилцитрата и 3-гидроксипропионовой кислоты, характерное для дефицита карбоксилазы кротонилкоэнзима А. Поэтому диагноз простой недостаточности карбоксилазы 3-метилкротонилкоэнзима А зависит от количественного анализа профиля органических кислот в моче или ферментативного исследования фибробластов и лейкоцитов, а также анализа биотиназы плазмы, чтобы определить, является ли недостаточность простой или сопровождается другими недостаточными карбоксилазами. Характерными аномальными метаболитами дефицита 3-метилкротонил коэнзим А карбоксилазы являются 3-гидроксиизовалериановая кислота и 3-метилкротонилглицин, с чрезвычайно высокой экскрецией с мочой — 460-5900 ммоль/моль креатинина и 70-3700 ммоль/моль креатинина, соответственно. Другими аномальными продуктами могут быть 2-оксоглутарат и 3-метилкротонилглутамат. У пациентов наблюдается тяжелый вторичный дефицит свободного карнитина в плазме крови и значительно повышенное отношение эфира карнитина к свободному карнитину, что свидетельствует о нарушении выведения эфиров карнитина, главным образом 3-гидроксиизовалерилкарнитина. Активность 3-метилкротонил коэнзим А карбоксилазы в культивируемых фибробластах была значительно снижена до 0%-2% от нормы, независимо от лечения биотином, а активность других карбоксилаз была нормальной. Это расстройство является аутосомно-рецессивным. Клинические проявления] Дети с простым дефицитом 3-метилкротонил коэнзим А карбоксилазы имеют нормальный рост и развитие до первого острого приступа. Первый приступ обычно происходит на 14-33-м месяце жизни, но может возникнуть как в возрасте от 2 недель до 5 лет. Клиническая картина похожа на синдром Рейе или дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А лиазы. Обычно он возникает после легкой инфекции и сопровождается трудностями с кормлением, рвотой, вялостью, апноэ, гипотонией или гиперрефлексией, может включать миоклонус или судороги. В некоторых случаях наблюдается нейтрофилия, которая может быть связана с инфекцией или неспецифическим стрессовым выбросом адреналина. В отдельных случаях наблюдается алопеция, остановка сердца, отек головного мозга или жировая печень, напоминающая синдром Рейе. Типичными лабораторными данными являются тяжелая гипогликемия (уровень глюкозы в крови ниже lmM), гипераммонемия, повышение активности печеночных трансаминаз, умеренный метаболический ацидоз и умеренная кетонурия. Концентрация свободного карнитина в плазме крайне низкая, 0,7-5 мкМ (норма >20 мкМ), а соотношение эфиров карнитина повышено. В некоторых случаях клинические симптомы могут отсутствовать. Диагностика】Заболевание следует рассматривать при наличии типичных симптомов органической ацидурии, особенно если оно проявляется в виде значительной гипогликемии или синдрома Рейе. Диагностическим является выделение с мочой большого количества 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонилглицина. Повышение уровня этих органических кислот не должно сопровождаться изовалерилглицином, 3-метилглутаровой кислотой, 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислотой, 3-гидроксипропионовой кислотой, метилцитратом и молочной кислотой, которые образуются в отсутствие нескольких карбоксилаз. При кетозе может выделяться умеренное количество 3-гидроксимасляной кислоты и ацетоуксусной кислоты, а также может наблюдаться вторичная дикарбоновая ацидурия. Тяжелый кетоз, вызванный любой причиной, может привести к умеренному повышению уровня 3-гидроксиизовалериановой кислоты (от 50 до 200 ммоль/моль креатинина, в норме от l до 20 ммоль/моль креатинина), но обычно он ниже, чем при данном состоянии, и кетоз не вызывает вторичного повышения уровня 3-метилкротонилглицина. Окончательный диагноз простого дефицита 3-метилкротонилкоэнзим А карбоксилазы и исключение множественного дефицита карбоксилазы должен быть обнаружен в лейкоцитах пациента со сниженной активностью этого фермента и не связан с лечением биотином; или активность фермента должна быть снижена в фибробластах, культивированных при различных концентрациях биотина, а активность других карбоксилаз должна быть нормальной. Поскольку активность гетерозима обычно находится в пределах нормы, его нельзя обнаружить путем измерения активности фермента в лейкоцитах или культивируемых фибробластах. Пренатальный диагноз может быть поставлен путем измерения повышенной концентрации 3-гидроксиизовалериановой кислоты в амниотической жидкости методом разведения стабильных изотопов и путем измерения активности 3-метилкротонил коэнзим А карбоксилазы в образцах ворсин хориона или культивированных амниотических клетках.