Будучи системным заболеванием, гепатоцеллюлярная карцинома на ранней стадии поддается различным местным методам лечения, включая хирургическую резекцию, химиоэмболизацию печеночной артерии, радиочастотную абляцию, инъекции безводного спирта и т.д. Однако из-за коварного начала у большинства пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой наблюдается прогрессирование гепатоцеллюлярной карциномы, и они теряют возможность радикального лечения, такого как хирургическая резекция и локальная абляция. Для пациентов с неоперабельной прогрессирующей и метастатической гепатоцеллюлярной карциномой в настоящее время основной стратегией лечения является системная терапия, которая в основном включает молекулярную таргетную терапию, химиотерапию и иммунотерапию. Последние международные рекомендации и недавно обнародованный Комиссией по здравоохранению «Стандарт диагностики и лечения первичного рака печени» 2019 года сделали молекулярную таргетную терапию стандартной стратегией лечения прогрессирующего рака печени. Однако существует множество вариантов препаратов для молекулярной таргетной терапии рака печени, и как сделать разумный выбор для повышения терапевтической эффективности — главная проблема пациентов.
Прежде всего, необходимо выяснить, какие пациенты с раком печени нуждаются в молекулярной таргетной терапии.
В соответствии с международными авторитетными рекомендациями и стандартом лечения Министерства здравоохранения, молекулярная таргетная терапия рекомендуется для следующих типов пациентов с раком печени.
1. пациенты с инвазией внутрипеченочных крупных сосудов (таких как воротная вена, печеночная вена, нижняя полая вена) на момент диагностики гепатоцеллюлярной карциномы
2. пациенты с раком печени в сочетании с отдаленными метастазами, такими как метастазы в лимфатические узлы, метастазы в легкие, метастазы в кости и метастазы в головной мозг
3. пациенты с множественными опухолями в печени и плохими результатами интервенционной терапии, хотя нет сосудистой инвазии или отдаленных метастазов.
Какие пациенты не подходят для молекулярной таргетной терапии?
Хотя молекулярно-направленная терапия гепатоцеллюлярной карциномы рекомендуется отечественными и международными руководствами в качестве основной стратегии лечения прогрессирующей или метастатической гепатоцеллюлярной карциномы, следующие пациенты не подходят для молекулярно-направленной терапии.
1. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени, включая желтуху, печеночную энцефалопатию, рефрактерный асцит или гепаторенальный синдром.
2, пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой с плохой оценкой прочности (ECOG ≥ 2).
3, пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой с тяжелой коинфекцией.
4, пациенты с активным кровотечением (например, желудочно-кишечным кровотечением) при раке печени.
5, пациенты с раком печени с тяжелой сердечной, легочной и почечной недостаточностью.
6. пациенты, которые беременны или кормят грудью.
Какие в настоящее время существуют молекулярные таргетные терапевтические препараты для лечения рака печени?
Препараты первой линии молекулярной таргетной терапии.
Молекулярная таргетная терапия первой линии — это рекомендованные руководством и наиболее терапевтически эффективные молекулярные таргетные препараты, включая
1.Сорафениб
Сорафениб является первым препаратом первой линии целевой терапии, одобренным FDA для лечения гепатоцеллюлярной карциномы на поздних стадиях. Являясь пероральным ингибитором тирозинкиназы, сорафениб подавляет пролиферацию опухоли и неоваскуляризацию путем блокирования сигнального пути RAF/MEK/ERK и ингибирования VEGF, PDGFR. Клиническое исследование SHARP в Европе и США и международное многоцентровое клиническое исследование ORIENTAL в Азиатско-Тихоокеанском регионе подтвердили эффективность и безопасность сорафениба при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме, открыв эру целенаправленной терапии гепатоцеллюлярной карциномы. Эти два престижных международных многоцентровых клинических исследования продемонстрировали преимущества сорафениба для выживания пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой разных рас и географических регионов.
2. Ленватиниб
После того, как в 2007 году сорафениб был утвержден в качестве препарата первой линии для лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы, в крупных международных клинических исследованиях III фазы был запущен ряд антисосудистых молекулярно-направленных препаратов, таких как бриваниб (Brivanib), сунитиниб (Sunitinib), линифаниб (Linifanib) и др. Однако все эти препараты не смогли превзойти сорафениб по эффективности в борьбе с гепатоцеллюлярной карциномой, и все испытания Однако эти препараты не смогли превзойти сорафениб в борьбе с раком печени, и все испытания закончились неудачей. Ленватиниб (E7080) — новый ингибитор тирозинкиназы, и в 2018 году открытое многоцентровое исследование III фазы (REFLECT) продемонстрировало, что ленватиниб не уступает сорафенибу по общей выживаемости OS. Особо следует отметить, что анализ подгрупп исследования REFLECT выявил значительное преимущество ленватиниба в выживаемости у азиатских пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, особенно у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, связанной с гепатитом B. На основании результатов исследования REFLCET ленватиниб получил маркетинговое одобрение FDA в Японии, Европе, США и Китае и был включен в качестве рекомендации класса I в издание 2018 года Руководства CSCO по лечению первичного рака печени.
Молекулярно-направленные терапевтические средства второго ряда.
Молекулярные таргетные препараты второго ряда — это препараты, выбираемые в тех случаях, когда таргетная терапия первого ряда не дает результатов или резистентна, или когда препараты первого ряда не переносятся. В настоящее время к целевым препаратам второго ряда при распространенном раке печени относятся
1.Регафениб
В течение долгого времени было очень трудно изучить целевую терапию второго ряда после неудачи лечения сорафенибом, и многие международные крупные клинические исследования III фазы закончились неудачей, включая антиангиогенный целевой препарат из малых молекул бриниб, ингибитор mTOR эверолимус и др. Регорафениб — это флюорогенный препарат сорафениб, молекулярная структура которого схожа с сорафенибом и способна ингибировать множество киназ в микроокружении опухоли, оказывая антиангиогенное и противоопухолевое действие. В 2016 году клиническое исследование RESORCE регорафениба для второй линии лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы показало, что регорафениб увеличил медиану выживаемости пациентов и медиану выживаемости без болезни по сравнению с плацебо. На основании результатов исследования RESORCE в 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США и Управление по контролю за продуктами и лекарствами Китая одобрили регорафениб для замены сорафениба у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, которые прогрессировали или были устойчивы к лечению.
2. Кабозантиниб
Кабозантиниб — это новый многоцелевой противоопухолевый препарат, первоначально применявшийся для лечения распространенного медуллярного рака щитовидной железы и рака почки. В клиническом исследовании CELESTIAL при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме медиана общей выживаемости составила 10,2 месяца в группе лечения кабозантинибом и 8,0 месяцев в группе плацебо (HR=0,76, p=0,005); показатели контроля заболевания составили 64% и 33% в двух группах соответственно. В январе 2019 года FDA США официально одобрило кабозантиниб для второй линии лечения пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой. В настоящее время, поскольку кабозантиниб еще не был официально одобрен CFDA, кабозантиниб не может быть назначен в качестве второй линии таргетной терапии гепатоцеллюлярной карциномы в Китае.
3.Ремолимумаб
Пациенты с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой с повышенным уровнем АФП имеют очень плохой прогноз. После неудачи лечения сорафенибом примерно у половины пациентов АФП ≥ 400ng/ml, поэтому для таких пациентов необходимы эффективные терапевтические препараты. Ремолимумаб — это человеческое IgG1 моноклональное антитело, которое ингибирует активацию лигандов VEGFR2. В предыдущем рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы REACH ремолимумаб не смог значительно улучшить общую выживаемость пациентов в качестве терапии второй линии у пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой на основе сорафениба, однако в подгруппе с исходным уровнем АФП ≥ 400 нг/мл была достигнута продолжительная общая выживаемость. Основываясь на результатах анализа подгрупп исследования REACH, в клиническом исследовании REACH-2 была проведена дальнейшая оценка эффективности и безопасности рамолутумаба у пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой с АФП ≥ 400 нг/мл. Результаты исследования показали, что медиана выживаемости пациентов в группе лечения рамолутумабом была выше, чем в группе плацебо (8,5 месяцев против 7,3 месяцев, HR=0,710, P=0,0199). По показателю выживаемости без прогрессирования группа, получавшая рамолутумаб, также превосходила группу плацебо (2,8 месяца против 1,6 месяца; HR=0,452, P<0,001). Клиническое исследование REACH-2 является первым клиническим исследованием III фазы, в котором были получены положительные результаты в популяции пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой на основе скрининга опухолевых маркеров, что открывает новые возможности для лечения пациентов второй линии с повышенным исходным уровнем АФП.
Как выбрать подходящие молекулярные таргетные препараты для пациентов с распространенным раком печени?
Выбор целевых препаратов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы требует всестороннего суждения, основанного на состоянии опухоли пациента, функции печени, физическом состоянии, риске возникновения побочных эффектов и экономических факторах. Сорафениб, как первый молекулярный целевой препарат для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, вошедший в систему медицинского страхования, прошел более чем десятилетнюю клиническую практику, подтвердившую его эффективность и безопасность, и стал наиболее часто используемым целевым препаратом первой линии для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в Китае. Ленватиниб - недавно одобренный в 2018 году молекулярный целевой препарат, терапевтическая эффективность которого не уступает сорафенибу и более эффективна у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой на фоне инфекции гепатита В, но он еще не вошел в систему медицинского страхования и является самофинансируемым целевым препаратом. Регифениб является предпочтительной целевой терапией второй линии после неудачи лечения сорафенибом. Регифениб имеет более широкую терапевтическую цель, чем сорафениб, а его побочные эффекты, такие как синдром "рука-нога", диарея и гипертония, более выражены, чем у сорафениба. Поэтому пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой, которые не переносят побочные эффекты сорафениба, лечение регифенибом также не рекомендуется. Для этой группы пациентов, если метгемоглобин >400ng/mL, можно рассмотреть возможность лечения рамолутумабом. Для пациентов с отрицательным метгемоглобином кабозантиниб в настоящее время является второй линией таргетной терапии выбора. Однако эти два целевых препарата в настоящее время одобрены только в США и ЕС, и отечественным пациентам необходимо дождаться одобрения CFDA, прежде чем они смогут приобрести эти препараты по обычным рецептам.
Если таргетная терапия первой и второй линии не дала результатов, как проводить последующее лечение?
В настоящее время не существует стандартной целевой терапии третьего ряда для распространенного рака печени, поэтому лечение пациентов, которые не смогли пройти целевую терапию второго ряда, стало проблемой для лечения распространенного рака печени. В настоящее время решения в основном делятся на два аспекта, первый — участие в клинических исследованиях новых препаратов, таких как клинические исследования иммунотерапии в сочетании с молекулярной таргетной терапией, клинические исследования иммунотерапии в сочетании с химиотерапией, клинические исследования комбинированной терапии между ингибиторами иммунных контрольных точек; второй — принятие комбинированного режима между таргетной терапией и местной терапией. В процессе целевой терапии в зависимости от прогрессирования опухоли проводится соответствующее местное лечение, например, целевая терапия в сочетании с интервенционной или инфузионной химиотерапией печеночной артерии, инфузионной химиотерапией бронхиальной артерии, иммунотерапией в сочетании с радиочастотной, местной радиотерапией и другими стратегиями лечения. Режим лечения гепатоцеллюлярной карциномы на поздних стадиях отличается от лечения других типов опухолей. Пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой, у которых развились отдаленные метастазы, можно проводить лечение местных поражений печени на основе системного лечения; если нет прогрессирования внепеченочных поражений, а есть только внутрипеченочные поражения, то сначала может быть назначено внутрипеченочное местное лечение; если обширное внутрипеченочное прогрессирование не позволяет провести местное лечение, то могут быть скорректированы системные меры лечения.
Заключение
С появлением таргетной терапии и развивающейся иммунотерапии рака печени лечение рака печени средней и поздней стадии вступило в эру диверсификации и мультимодальности, а появление многих новых молекулярных таргетных препаратов значительно увеличило выживаемость пациентов с распространенным раком печени. В будущем режим лечения запущенного рака печени изменится на режим лечения хронического заболевания. В отделении гепатологии и онкологии больницы Чжуншань Фуданьского университета проводится комплексное лечение средней и поздней стадии рака печени, придерживаются концепции управления всем процессом лечения рака печени, сочетают местное и системное лечение рака печени, полностью оценивают общее состояние пациентов, основное заболевание печени и биологические характеристики опухоли, На основе этого составляется разумный и полный план планирования, динамично наблюдает за реакцией пациентов на лечение, своевременно пересматривает и постоянно улучшает план лечения. Кроме того, мы проводим индивидуальное лечение с многопрофильным сочетанием, чтобы повысить выживаемость большинства пациентов с раком печени.