1 сентября 2017 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) повторно одобрило таргетный препарат, связанный с антителами и лекарствами, гитузумаб (торговое название: Macrota, производство компании Pfizer Inc.) для FDA повторно утвердило показания к применению гитузумаба (торговое название: Macrota, производство компании Pfizer Inc. Препарат вводится внутривенно для лечения вновь диагностированных CD33-положительных взрослых с острым миелоидным лейкозом (AML) и пациентов старше 2 лет с рецидивом рефрактерного AML.
Путь на рынок для гитузумаба был «скалистым», поскольку он получил ускоренное одобрение FDA еще в мае 2000 года для монотерапии пожилых CD33-положительных пациентов с АМЛ, у которых произошел рецидив после первоначального лечения. Однако проверочные клинические испытания показали, что нитрозумаб не улучшал выживаемость и был связан с серьезными побочными эффектами и повышенным риском ранней смерти. в 2010 году компания Pfizer добровольно отозвала препарат с рынка. Это повторное одобрение также означает возвращение гитузумаба на рынок США.
Следует отметить, что показания для этого одобрения совершенно иные, чем в 2000 году — для первичного CD33-положительного АМЛ это одобрение касается нитрозумаба в комбинации с индукционной химиотерапией, или условной монотерапии, и терапии низкими дозами.
Что такое CD33-положительный острый миелоидный лейкоз?
Острый миелоидный лейкоз — это быстро прогрессирующий рак, при котором в крови и костном мозге пациента появляется большое количество аномальных белых кровяных клеток. Острый миелоидный лейкоз является наиболее распространенной формой острого лейкоза у взрослых, составляя около 80% всех случаев острого лейкоза. Современные методы лечения показали крайне ограниченное улучшение выживаемости пациентов с АМЛ: только 25% пациентов с АМЛ выживают дольше 5 лет.
CD33 является членом суперсемейства иммуноглобулинов и состоит из 364 аминокислотных остатков. Антиген миелоидной дифференцировки CD33 обнаруживается у 90% пациентов врачей и, что более важно, не экспрессируется на поверхности гемопоэтических стволовых клеток. Антитела против CD33 специфически связываются с CD33 и таким образом оказывают дополнительный биологический эффект, что делает CD33 хорошей мишенью для терапии онкологии.
Что такое нитрозумаб?
Нитрозумаб — это моноклональное антитело, нацеленное на CD33, соединенное с цитотоксическим агентом калликреином. Когда нитузумаб вводится в организм внутривенно, он связывается с антигеном CD33. CD33 поглощает кахимицин, содержащийся в нитрозумабе, в клеточных лизосомах, которые затем высвобождают кахимицин внутри лейкозных клеток, вызывая разрывы одно- и двуцепочечной ДНК, блокируя рост раковых клеток и вызывая их гибель.
Доказательства эффективности: выживаемость без событий увеличилась на 7,8 месяцев
Утверждение нитрозумаба в качестве индукционной терапии было основано главным образом на результатах клинического исследования (ALFA-0701). В ходе исследования пациенты с недавно диагностированным AML были рандомизированы для получения либо индукционной химиотерапии, либо нитрозумаб + индукционная химиотерапия (рифамицин в сочетании с цитарабином). Результаты показали, что нитрозумаб в сочетании с индукционной химиотерапией увеличил медиану бессобытийной выживаемости на 7,8 месяцев (17,3 месяца против 9,5 месяцев). Время выживания без событий определялось как время между началом рандомизации группы и моментом, когда пациент не смог перенести индукционную химиотерапию, или произошел рецидив заболевания, или он умер.
Исследование также не выявило увеличения смертности, связанной с лечением, после добавления нитрозумаба к индукционной химиотерапии.
Другое показание, послужившее основанием для одобрения — монотерапия нитрозумабом при определенных условиях — было основано главным образом на результатах двух небольших клинических исследований.
В первом исследовании 237 пациентов в возрасте старше 75 лет (от 61 до 75 лет), отказавшихся от интенсивной индукционной химиотерапии, были рандомизированы для получения либо гитузумаба, либо наилучшего поддерживающего лечения (включая паллиативную химиотерапию). Средняя общая продолжительность жизни была больше при лечении гитузумабом (4,9 месяца против 3,6 месяца).
В другом исследовании 57 пациентов, у которых был первый рецидив и которых сначала лечили толтузумабом с последующей консолидирующей химиотерапией цитарабином, достигли полной ремиссии у 26% пациентов со средней безрецидивной выживаемостью 11,6 месяцев.
Предупреждение о черной рамке: необходимо быть внимательным в случае серьезного и смертельного поражения печени
Общие побочные реакции на нитрозумаб включают лихорадку, тошноту, инфекцию, рвоту, кровотечение, тромбоцитопению, язвы во рту и стоматит, запор, сыпь, головную боль и нейтропению.
Следует отметить, что в инструкции к нитрозумабу содержится предупреждение «черного ящика» о том, что препарат, как самостоятельно, так и в сочетании с индукционной химиотерапией, может вызвать смертельное поражение печени, включая тяжелую или смертельную вено-окклюзионную болезнь (ВОД), также известную как синдром синусоидальной обструкции (СОС). VOD или SOS относится к окклюзии мелких печеночных вен вследствие эндоваскулярного воспаления и фиброза. Основными проявлениями являются расширенные печеночные синусы, гепатоспленомегалия, асцит и портальная гипертензия.
Помимо поражения печени, другие редкие, но серьезные побочные эффекты ритуксимаба включают аллергическую реакцию на инфузию, кровотечение и токсичность для плода.
Как использовать нитрозумаб?
Согласно утвержденному вкладышу к препарату, рекомендованное применение и дозировка нитрозумаба следующие.
За полчаса до инфузии нитрозумаба необходимо принять пероральную дозу 650 мг ацетаминофена вместе с 50 мг дифенгидрамина и 1 мг/кг преднизона или эквивалентной замены глюкокортикоидов.
Для нового показания рекомендовано применение нитрозумаба в течение 1 цикла индукции и 2 циклов консолидации. В цикле индукции рекомендуемая доза составляет 3 мг/м (максимум 4,5 мг в одном флаконе), а для пациентов, которым требуется вторая индукция, нитузумаб не следует назначать повторно во втором цикле индукции. В циклах консолидации рекомендуется только первый день, а рекомендуемая доза составляет 3 мг/м (максимум один флакон 4,5 мг).
Нитрозумаб не следует назначать беременным или кормящим женщинам, поскольку он может нанести вред развивающемуся плоду или новорожденному.
Во время лечения необходимо часто контролировать функцию печени.
Извилистый путь нитрозумаба на рынок позволяет предположить, что не все получат пользу от лечения этим препаратом. Существующие данные свидетельствуют о том, что пациенты с АМЛ с низким риском рецидива получают наибольшую пользу от лечения нитрозумабом, в то время как пациенты с высоким риском рецидива имеют крайне ограниченную пользу. Это может быть связано с тем, что нитрозумаб по своей природе токсичен и требует времени для ответа на препарат, прежде чем он станет эффективным, а пациенты с высоким риском рецидива имеют ограниченное время для ответа на препарат и поэтому имеют плохие исходы. Однако пока не совсем ясно, какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу от нитрозумаба.
Кроме того, повторное утверждение препарата выиграло благодаря более низкой дозе, но нитрозумаб по-прежнему связан с более серьезными побочными эффектами. Поэтому необходимо уделять больше внимания корректировке лечебных доз, правильному планированию лечения и предотвращению токсичности лечения у пациентов, у которых наиболее вероятно возникновение побочных эффектов.
Нитрозумаб (Макротакс) еще не одобрен в Китае. Одобренным нитрозумабом является Тайсон, производимый компанией Biotec, который в основном используется для лечения рака носоглотки.