I. Определение и клиническая типизация тяжелого гепатита
Острая печеночная недостаточность (ОПН) и тяжелый гепатит — это два совершенно разных понятия. Первое включает в себя широкий спектр элементов, это могут быть и другие патогенные факторы, помимо вируса, физико-химические (отравление), биологические (инфекция, афлатоксин), опухолевые (первичная злокачественная опухоль печени и метастатическая опухоль), врожденные нарушения обмена веществ (болезнь Вильсона), врожденные пороки развития (врожденная билиарная атрезия) и другие факторы. АГП может возникать как при остром вирусном гепатите, так и при хроническом вирусном гепатите (включая хронический гепатит с доказанным поражением печени, статусом вирусоносительства и стеатозом печени).
Острый вирусный гепатит с АГП называется острым тяжелым гепатитом, а хронический вирусный гепатит с АГП — хроническим тяжелым гепатитом. В первом случае речь идет об острой печеночной недостаточности в течение 10 дней после начала заболевания, а во втором — об острой печеночной недостаточности, развившейся в период от 10 дней до 2 месяцев (8 недель) после начала заболевания. В последние годы некоторые ученые в Китае предложили называть острую печеночную недостаточность, развивающуюся в течение 2 месяцев — 6 месяцев (24 недели) после начала заболевания, медленно прогрессирующим тяжелым гепатитом, но окончательно это не было унифицировано.
Во-вторых, этиология тяжелого гепатита
1, вирус гепатита А (HAV): простой HAV вызывает тяжелый гепатит редко, составляя около 10%, но в основном наблюдается при исходной инфекции HBV, HCV на основе перекрытия инфекции. 1988 Шанхай эпидемия гепатита А, число заболевших 300 000 человек, и умерли от простой инфекции HAV 25 случаев, по данным зарубежных докладов, острый гепатит А возникновение тяжелого гепатита шанс в 0,01 ~ 0,1% По данным зарубежных докладов, шанс возникновения тяжелого гепатита в острый гепатит А составляет от 0,01 ~ 0,1%.
2, вирус гепатита В (ВГВ): Вирус гепатита В является основной причиной тяжелого гепатита. Сообщается, что вероятность возникновения тяжелого гепатита при остром гепатите В составляет 1%. Поскольку инфекция HBV в основном передается вертикально от матери к ребенку, к ней легко сформировать иммунную толерантность, поэтому внезапное возникновение тяжелого гепатита у носителей HBsAg встречается реже, и большинство из них возникает на основе хронического заболевания печени (хронический гепатит В, стеатоз печени), вызванного HBV.
3, вирус гепатита С (ВГС): вопрос о том, может ли он вызывать острый тяжелый гепатит, до сих пор дискутируется. Согласно отчетам из Тайваня и Японии, HCV может вызывать тяжелый гепатит и чаще встречается при подостром тяжелом гепатите и несколько при хроническом или остром тяжелом гепатите.
4, вирус гепатита Е (HEV): Инфекция HEV вызывает тяжелый гепатит в основном у беременных пациенток. У беременных женщин частота заражения HEV и смертность значительно выше, чем у небеременных пациенток, частота заражения более чем в 4-5 раз выше, чем у небеременных женщин, а смертность составляет 1-5% при общем гепатите Е, а у беременных женщин достигает 10-40%.
5, вирус гепатита G (HGV) и TTV: патогенность HGV и TTV все еще трудно определить, большинство ученых считают, что HGV и TTV является «сопутствующей инфекцией» или «побочной» в ходе других вирусных гепатитов. Согласно отчетам из Тайваня и США, HGV вызывает острый и подострый тяжелый гепатит очень редко, в то время как отчеты из Шэньяна, Китай, свидетельствуют о том, что инфекция HGV сама по себе или инфекция на основе наложения других вирусов гепатита может вызвать тяжелый гепатит, и что тяжелый гепатит, вызванный HGV, кажется более тяжелым и имеет более высокий уровень смертности.
6, другие вирусные инфекции: другие вирусы, которые могут вызвать тяжелый гепатит, такие как цитомегаловирус (CMV), аденовирус (adenovirus), микровирус человека (HPV), EBV (EBV), вирус простого герпеса (HSV), вирус varicella zoster (varicella zoster) и т.д., эти вирусы вызывают тяжелый гепатит в основном наблюдается после трансплантации органов, иммуносупрессивной терапии, химиотерапии рака. Иммуносупрессивная терапия, химиотерапия опухолей после.
7, смешанная инфекция: два или более вирусов смешанной инфекции склонны вызывать тяжелый гепатит, HDV / HBV одновременной или перекрывающейся инфекции, вызванной тяжелым гепатитом является типичным примером. На основе хронической инфекции HBV и HCV, оба могут сочетаться с инфекцией HAV, и болезнь кажется более серьезной, когда она возникает в последнем случае, также есть сообщения о тяжелом гепатите у людей с коинфекцией HBV и ВИЧ-инфекцией, у которых развилась лекарственная устойчивость во время лечения ламивудином или прекращения приема препарата на середине пути. Я также встречал случай заболевания острым гепатитом А пациента с инфекцией CMV и склонностью к развитию тяжелого гепатита.
До сих пор остаются неизвестными вирусы, которые могут вызывать тяжелый гепатит, и необходимы дальнейшие исследования.
III. Патогенез тяжелого гепатита
Патогенез тяжелого гепатита до конца не изучен, патофизиология и регрессия одного и того же возбудителя у разных хозяев или разных возбудителей у одного хозяина могут быть совершенно разными, но острая печеночная недостаточность, приводящая к тяжелому гепатиту, вызвана некрозом большого количества гепатоцитов, и механизм, приводящий к их некрозу, можно разделить на три причины.
(1) Иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов.
(2) Прямое вирусное повреждение.
(3) Ишемическое повреждение гепатоцитов.
В-четвертых, клинические проявления тяжелого гепатита
1, острый тяжелый гепатит: также известен как фульминантный гепатит, обычно относится к началу печеночной недостаточности в течение 10 дней после начала острого вирусного гепатита. Он характеризуется острым началом и быстрым развитием. Наиболее ярко проявляются ранние психоневрологические симптомы, такие как изменения личности, сонливость, аномальное поведение, нарушение сознания и т.д. Также может наблюдаться сужение печеночной турбины, повышенная склонность к кровотечениям, тремор, напоминающий тремор крыльев, клонус лодыжек, печеночный запах, а также значительные нарушения биохимических показателей функции печени, проявляющиеся желтушным отделением ферментов, желтушным отделением желчи. Активность протромбина <40%.
2, подострый тяжелый гепатит: при остром вирусном гепатите печеночная недостаточность развивается в течение от 10 дней до 8 недель после начала заболевания. На основании острого гепатита со следующими характеристиками, на которые следует обратить внимание.
(1) Крайняя слабость и депрессия.
(2) Тяжелые желудочно-кишечные симптомы (частая тошнота и рвота).
(3) Высокая степень абдоминальной дистензии, которая может включать в себя вздутие живота или большое количество асцита.
(4) Быстрое углубление желтухи, при этом билирубин в сыворотке крови в течение нескольких дней достигает 170 ммоль/л и более.
(5) Очевидная склонность к кровотечениям, например, большие кожные петехии, желудочно-кишечные кровотечения и т.д.
(6) Наличие печеночной энцефалопатии III степени или выше.
(7) Активность протромбина <40%, ферментное отделение желтухи и отделение желчи. Вышеперечисленные признаки могут проявляться у разных пациентов с разной степенью тяжести, и, возможно, нет необходимости иметь и то, и другое.
3, хронический тяжелый гепатит: наиболее распространенный тип тяжелого гепатита, составляющий около 70-80%. Он находится в стадии хронического активного гепатита или активного стеатоза печени в зависимости от ухудшения течения заболевания. Поэтому клинические проявления должны иметь характеристики хронического гепатита или печеночного стеатоза. В некоторых случаях начало заболевания слегка острое, анамнез короткий, и это похоже на развитие острого гепатита, но первоначальный гепатит развивается коварно, и симптомы не очевидны, но он имеет признаки и лабораторные характеристики хронического гепатита или цирроза.
V. Прогноз тяжелого гепатита
Прогноз тяжелого гепатита очень плохой, а смертность чрезвычайно высока. В зарубежных отчетах она составляет от 60% до 80%, а в большинстве отечественных - выше 60%. Причинами смерти в основном являются грыжа головного мозга вследствие печеночной энцефалопатии в сочетании с отеком головного мозга, желудочно-кишечное кровотечение, вторичная инфекция, гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Выживаемость зависит от степени некроза гепатоцитов, способности остаточных гепатоцитов к регенерации и лечения осложнений. Факторы, влияющие на прогноз, следующие.
1. вирус. Выживаемость при тяжелых гепатитах, вызванных HAV, HBV и NANBV, составляет 66%, 38,9% и 20% соответственно, а смертность при HEV-инфекции у беременных женщин выше. Уровень смертности при смешанных вирусных инфекциях выше
2. возраст. Выживаемость пациентов в возрасте до 14 лет составляет 35%; в возрасте от 14 до 45 лет выживаемость составляет 22%; в возрасте старше 45 лет выживаемость составляет 5%.
3. Степень комы. Выживаемость для II-IV степеней составила 66%, 42% и 18% соответственно. Чем меньше количество дней между началом симптомов и глубокой комой, тем тяжелее степень некроза гепатоцитов и выше смертность.
Размер печени может быть правильно оценен с помощью УЗИ в В-режиме и КТ.
5. Лабораторные показатели. Сывороточный билирубин, трансаминазы, холестерин, холинэстераза и активность протромбина имеют прогностическое значение, а уровень АФП также имеет прогностическое значение, и по некоторым данным, выживаемость составляет 80% для тех, у кого положительный сывороточный АФП, и 20% для противоположных.
Шесть, диагностика каждого типа тяжелого гепатита включает следующие пункты
(A) Острый гепатит
1, отсутствие в анамнезе гепатита.
2, начало заболевания сначала похоже на острую желтуху, но быстрое развитие болезни, появление психических симптомов в течение 10 дней, более II степени печеночной энцефалопатии.
3, Склонность к кровотечениям: кровоточащие пятна или синяки на коже, слизистых оболочках и местах проникновения, даже желудочно-кишечные кровотечения. Протромбиновая активность сыворотки <40%
4, быстрое углубление желтухи.
5, сужение печеночной турбины, положительный печеночный запах и дрожание.
Диагностические признаки каждого типа тяжелого гепатита
(II) Подострый тяжелый гепатит
1, отсутствие в анамнезе гепатита.
2, начальное начало болезни похоже на острый желтушный гепатит, но болезнь протекает более тяжело, часто проявляется феномен "четырех высоких", а именно: высокая слабость, высокие желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, невозможность есть), высокая желтуха (быстро нарастающая, быстро достигающая 171 ммоль/л или более), высокая абдоминальная дистензия, а позже быстро появляется явная тенденция к кровотечению и асцит. Также может появиться гепаторенальный синдром, а печеночная энцефалопатия часто появляется позже (более 10 дней, в течение 8 недель) или не появляется.
3. Активность протромбина <40%.
(iii) Хронический тяжелый гепатит
1, часто имеется анамнез и признаки хронического гепатита и стеатоза печени (варикозное расширение вен пищевода, большое количество паукообразных невусов, гепатопатия лица, печеночные ладони и значительно увеличенная селезенка)
2, схожие клинические проявления подострого тяжелого гепатита.
3, активность протромбина (PTA) <40% не так значительна, как при остром и подостром тяжелом гепатите, потому что тяжелый печеночный стеатоз сам по себе может вызвать значительное снижение активности протромбина, при сочетании с общим желтушным гепатитом также существует возможность PTA <40%, также может быть асцит, легкая склонность к кровотечениям, что очень легко ошибочно диагностируется как хронический тяжелый гепатит.
4. Снижение альбумина плазмы часто более очевидно, вероятность асцита и эндогенной инфекции также выше, чем при остром и подостром тяжелом гепатите, а эндогенная инфекция также является причинным фактором ухудшения течения заболевания.
VII. Лечение
Принципы лечения Не существует точно эффективного специального лечения, по-прежнему в основном применяется комплексная терапия. Принципы таковы: уменьшение некроза гепатоцитов, содействие регенерации гепатоцитов, профилактика и лечение различных осложнений. Можно ли обратить печеночную недостаточность вспять, определяется количеством оставшихся гепатоцитов. Если гепатоциты некротизированы и резервная функция утрачена, то нет никакой основы для регенерации. На этом этапе ни одно лекарство не может обратить вспять течение печеночной недостаточности, и единственным эффективным методом лечения является трансплантация печени. Поэтому зарубежные ученые считают, что тяжелый гепатит следует лечить в медицинских центрах, оборудованных для трансплантации печени, чтобы трансплантация печени могла быть проведена в любой момент, когда этого потребует состояние. Конечно, искусственная печень может быть использована как в качестве вспомогательного лечения, так и в качестве моста между медикаментозным и хирургическим лечением для подготовки к трансплантации печени, чтобы повысить процент успешного лечения.
(i) Внутреннее лечение
1. Уменьшение некроза гепатоцитов и содействие регенерации гепатоцитов
(1) Фактор роста гепатоцитов (PHGF). Испытания на животных доказали, что он обладает очевидными эффектами: способствует синтезу ДНК гепатоцитов, улучшает функцию увядших клеток, снижает выработку TNF и уменьшает смертность животных с экспериментальной печеночной недостаточностью. Доза PHGF обычно составляет 100мг~200мг/день в растворе глюкозы до тех пор, пока функция печени пациента значительно не восстановится.
(2) Простагландин Е1 (ПГЕ1). Его действие заключается в расширении кровеносных сосудов печени, увеличении печеночного кровотока, улучшении микроциркуляции печени и содействии регенерации гепатоцитов. Также он может стабилизировать лизосомальную мембрану, снижать выработку TNF и смягчать повреждение печени. Доза составляет 200 мг/день, а курс лечения - 10~20. По имеющимся данным, PGE1 более эффективен при раннем применении. Однако из-за побочных эффектов этого препарата, склонного к высокой температуре, головной боли, тошноте, рвоте, флебиту, гипотонии и другим симптомам, значительно снижается частота его применения.
(3) Препарат глицирризина. В патогенезе тяжелого гепатита существует сильный иммунный ответ и воспалительная реакция, которая участвует в воспалении и некрозе гепатоцитов. Хотя адренокортикотропный гормон может подавлять определенные патологические иммунные и воспалительные реакции, клинические исследования на протяжении многих лет доказали, что применение адренокортикотропного гормона приносит больше вреда, чем пользы, тогда как препараты глицирризина, такие как потентин и глицирризин, обладают неспецифическим противовоспалительным действием, подобным кортикостероидам, без побочных эффектов гормонов, и поэтому полезны для сдерживания прогрессирования заболевания.
(4) Глюкагон-инсулиновая (Г-И) терапия. Экспериментальные исследования на животных показали, что терапия G-I обладает эффектом остановки повреждения и некроза гепатоцитов и способствует регенерации гепатоцитов, что является основой для ее клинического лечения тяжелого гепатита. Сообщается, что G-I применяется в клинической практике как в стране, так и за рубежом, и особенно эффективен при энцефалопатии острого тяжелого гепатита, что может значительно улучшить нарушенное сознание. Однако некоторые ученые негативно относятся к терапии G-I, в частности, предполагая, что при хроническом тяжелом гепатите терапия G-I должна быть запрещена, поскольку она повышает портальное давление и может вызвать кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. В последние годы о применении G-I терапии в Китае сообщается меньше, что связано с ее неточной эффективностью и склонностью к гипогликемии и серьезным желудочно-кишечным реакциям.
(5) Глутатион (GSH). Ученые в стране и за рубежом подтвердили наличие избыточного количества свободных радикалов, скополамина, IL-6 и TNF-α в организме и печени пациентов с вирусным гепатитом, что приводит к дисфункции плазматической мембраны гепатоцитов и нарушению окислительного метаболизма (окислительный стресс), в результате чего образуется большое количество реактивных свободных радикалов, а антиоксидантная система пациентов с вирусным гепатитом также повреждается в той или иной степени. Антиоксидантная система пациентов с вирусным гепатитом также повреждается в разной степени, о чем свидетельствует снижение содержания супероксиддисмутазы (СОД), витамина Е и GSH в плазме крови, причем чем тяжелее заболевание, тем очевиднее это снижение. В ответ на вышеуказанную патофизиологию необходимо применять антиоксидантную терапию, внутреннее применение препаратов восстановленного GSH (ТАД или гуладин) как один из видов комплексной терапии тяжелого гепатита.
(6) калия магния ментолат (в том числе Паннанкин): обладает эффектом содействия метаболизму гепатоцитов для улучшения функции печени и снижения билирубина и поддержания электролитного баланса, может быть 20 мг ежедневно растворен в 10% растворе глюкозы внутривенно.
(7) гормон роста (ГР): оказывает эффект стимулирования роста гепатоцитов. О его применении для лечения печеночной недостаточности пока не сообщалось, но в будущем это может стать темой практических исследований.
(8) Семтекс: Основным компонентом этого продукта является аденозилметионин. При циррозе и печеночной недостаточности активность аденозилметионинсинтетазы в гепатоцитах значительно ослаблена, что снижает детоксикационные и биозащитные эффекты печени, и скорость плазменного клиренса метионина в рационе пациента уменьшается. Замена эндогенного аденозинметионина экзогенным аденозинметионином выполняет важные физиологические функции, улучшает циркуляцию желчных кислот, способствует выведению желчных кислот и билирубина, а также предотвращает внутрипеченочный застой желчи.
2.Иммуномодулирующая терапия
В патогенезе тяжелого гепатита имеет место серьезное нарушение иммунитета. С одной стороны, из-за сильного иммунного ответа и воспалительной реакции, является одной из причин массивного некроза гепатоцитов; с другой стороны, вся иммунная система организма дисфункциональна, неспецифический клеточный иммунитет и гуморальная иммунная функция снижены, а также легко подвергается дальнейшим инфекциям от различных агентов в течение болезни, особенно рефрактерным инфекциям, вызванным некоторыми условно-патогенными бактериями со слабой патогенностью, что увеличивает трудности лечения, и иммуномодулирующей терапии. Иммуномодулирующая терапия, особенно через регуляцию клеточной иммунной функции, позволяет достичь цели коррекции иммунных нарушений. В настоящее время в клинической практике используются два распространенных вида иммуномодулирующей терапии - тимидин теленка и тимидин свиньи. Синтетический тимозин альфа-1 (Thymosin-α1, торговое название Rituxan) обладает хорошей эффективностью при остром тяжелом гепатите, используется: 1,6 мг/сутки подкожных инъекций 10~20 дней для курса лечения.
3.Антивирусное лечение
Пероральные аналоги нуклеозидов (кислот) ламивудин, адефовир, телбивудин и энтекавир могут быть выбраны в зависимости от состояния. Интерферон запрещен.
4.Антиэндотоксиновое лечение
(1) Периодическое применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия для подавления выделения эндотоксина кишечными бактериями
(2) Пероральные микроэкологические средства, такие как Пефикон, Миа БМ и ректификат
(3) Изменение рН кишечного тракта для поддержания кислой среды
(4) поддерживать стул открытым, чтобы уменьшить всасывание эндотоксинов
5. Профилактика и лечение различных осложнений
(1) Печеночная энцефалопатия
(2) кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
(3) гепаторенальный синдром
(4) Инфекция
(5) нарушения гидронефроза
(6) асцит
(7) Плевральная жидкость
6. Поддерживающая терапия
В комплексном лечении тяжелого гепатита большое внимание ученые уделяют поддерживающей терапии. Поскольку острый тяжелый гепатит более склонен к отеку головного мозга и задержке воды и натрия, прием пищи должен быть ограничен, обычно не более 1500 мл/сут~2000 мл/сут, а суточная калорийность должна составлять 1,2~1,6 ккал, чтобы обеспечить энергию, необходимую для восстановления гепатоцитов. Чтобы разрешить противоречие между объемом инфузии и обеспечением калориями, рекомендуется использовать энергетическую комбинацию, содержащую гипертонический сахар, или введение в глубокую вену путем канюляции подключичной вены. В то же время раннее и активное применение альбумина, свежей плазмы или лиофилизированной плазмы имеет положительное значение для улучшения состояния. В случае комбинированной печеночной энцефалопатии применение аминокислот с разветвленной цепью оказывает определенный про-бодрствующий эффект.
(ii) Поддерживающая терапия искусственной печени
Поскольку большинство гепатоцитов у пациентов с тяжелым гепатитом имеют дегенеративный некроз, печеночную недостаточность, потерю биосинтеза, трансформации и детоксикации печени, накопление метаболитов в организме и серьезные нарушения внутренней среды, которые не способствуют регенерации гепатоцитов и восстановлению функций, часто трудно полагаться только на внутреннюю медицину, что также является причиной высокой смертности при тяжелом гепатите. Развитие искусственной печени прошло три стадии: физическая искусственная печень → промежуточная искусственная печень → биологическая искусственная печень.
(iii) Пересадка печени
1. Сроки трансплантации печени. В настоящее время большинство ученых считают, что трансплантация печени является лучшим способом спасения от тяжелого гепатита, но успех и неудача часто идут рука об руку, и риск также самый высокий. Как минимизировать ветер неудач в ответ на лечение и определить, является ли прогрессирование болезни прогрессивным, необратимым или обратимым. В первом случае следует провести раннюю трансплантацию печени, а во втором - продолжить агрессивную комбинированную медикаментозную терапию. И наоборот, преждевременная трансплантация печени подвергает ненужному риску пациентов, которые в противном случае получили бы эффективное медикаментозное лечение (краткосрочные риски, связанные с операцией, и долгосрочная иммуносупрессивная терапия после операции). Аналогично, если оптимальное время операции откладывается, то она чревата различными неуправляемыми с хирургической точки зрения осложнениями, что сводит выживаемость к нулю. Поэтому необходимо знать показания и противопоказания к трансплантации печени.
2. Показания к экстренной трансплантации печени.
(1) Протромбиновое время (ПВ) > 50 секунд
(2) Билирубин в сыворотке крови >300 ммоль/л
(3) Возраст <10 лет или >40 лет
(4) Время между началом желтухи и печеночной энцефалопатией >7 дней
(5) Соотношение кетоновых тел в артериальной крови (ацетаты/β-гидроксибутират) <0,4
(6) Уровень hHGF в сыворотке крови >10 мг/л
3. Противопоказания к трансплантации печени.
(1) Неконтролируемая внутричерепная гипертензия.
(2) Неконтролируемая гипотензия.
(3) Сепсис.
(4) Респираторный дистресс-синдром взрослых (FIO2>0,6).
(5) Предшествующие суицидальные мысли.