Диабетическая нефропатия (ДН) является одним из наиболее распространенных и серьезных осложнений сахарного диабета (СД). Это одна из основных причин развития болезни почек в конечной стадии (ESRD) и одна из главных причин повышенной смертности и инвалидности у людей с диабетом. Клинически, как только при диабетической нефропатии развивается стойкая протеинурия, функция почек прогрессивно снижается, при этом примерно у 25% пациентов в течение 6 лет развивается конечная стадия почечной недостаточности, у 50% — в течение 10 лет, а у 75% — в течение 15 лет, при средней продолжительности 10 лет от начала протеинурии до смерти от уремии.
В течение многих лет проводилось множество клинических исследований, направленных на изучение различных терапевтических возможностей для остановки прогрессирования диабетической нефропатии, но они были малоуспешными. В последние годы комбинированная диетотерапия альфа-кетокислотами (Kaito) привлекает внимание и вызывает большие надежды благодаря своей эффективности в замедлении прогрессирования диабетической нефропатии за счет уникального механизма эффективного снижения протеинурии и лечения как «симптомов», так и «корня» заболевания.
Клиническая ситуация при ДН является критической
В Китае ДН является распространенной причиной вторичных гломерулярных заболеваний. С повышением уровня жизни населения и появлением стареющего общества заболеваемость ДН быстро растет.
Результаты исследований показывают, что 25,7% населения с СД в Китае имеют альбуминурию, 12% преддиабетического населения имеют микроальбуминурию, 9% пациентов с СД имеют почечную недостаточность, и около 8% пациентов с преддиабетом имеют почечную недостаточность, т.е. около 16% населения с гипергликемией имеют умеренно сниженную функцию почек. У пациентов с СД 1 и 2 типа частота встречаемости ДН достигает 25-40%. Даже у пациентов с диабетической нефропатией, которые находятся под оптимальным контролем уровня глюкозы в крови, артериального давления и липидов, уровень смертности все еще остается неприемлемо высоким.
Какие существуют ограничения в лечении ДН?
Самыми ранними патофизиологическими изменениями при диабетической нефропатии являются гломерулярная гиперфильтрация и гломерулярная гипертрофия. Постоянная гломерулярная гиперфильтрация вызывает повреждение гломерулярного тилакоида, базальной мембраны и эндотелия капилляров; отложение различных белков (альбумина, глобулина и фибрина) и липидных мукополисахаридов в базальной мембране способствует развитию гломерулосклероза; наличие протеинурии еще больше активирует систему РАН, усугубляет внутрипочечные гемодинамические нарушения, активирует большое количество воспалительных факторов и усугубляет почечное повреждение.
Стойкая микроальбуминурия (30-229 мг/24 ч) является маркером развития нефропатии при СД. Исходный уровень протеинурии у пациентов может значительно увеличить частоту почечных событий, а у пациентов с диабетом 1 или 2 типа наличие микроальбуминурии не только знаменует наличие ранней нефропатии, но и значительно увеличивает распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и риск смерти. Риск смерти из-за протеинурии выше по сравнению с гипертонией. Пациенты, которые прогрессируют от микроальбуминурии до макроальбуминурии (≥300 мг/24 ч), скорее всего, прогрессируют до ESRD несколько лет спустя.
Низкобелковая диета (НБД) может блокировать центральную часть процесса протеинурии и предотвратить гломерулярную гиперперфузию и гиперфильтрацию. Однако при применении НБД недостаток инсулина, инсулинорезистентность, снижение синтеза мышечного белка, тяжелые потери белка из-за массивной протеинурии и дисфункции желудочно-кишечного тракта у пациентов с диабетом обязательно вызовут дефицит незаменимых аминокислот, что легко приведет к отрицательному азотистому балансу и белковому Это может легко привести к отрицательному азотистому балансу и белковому недоеданию, что еще больше усугубляет ухудшение функции почек.
Уникальная фармакология альфа-кетокислот
Уникальный фармакологический механизм подавления протеинурии
Соединение α-кетокислоты представляет собой комбинацию α-кетокислоты и незаменимых аминокислот, которая содержит α-гидроксикислоту (гидроксиметионин) и 5 незаменимых аминокислот в дополнение к 4 α-кетокислотам (кето-лейцин, кето-изолейцин, кето-фенилаланин и кето-валин). α-кетокислоты не содержат NH2 групп и могут соединяться с NH2 в организме и превращаться в соответствующие незаменимые аминокислоты под действием соответствующих трансаминаз, тем самым способствуя синтезу аминокислот в организме. Он также снижает уровень азота мочевины в крови и улучшает азотемию.
Изменение транспортной функции канальцев при поражении почек снижает канальцевую реабсорбцию и увеличивает выделение с мочой аминокислот с разветвленной цепью, вызывая протеинурию. Деградация белка и окисление аминокислот с разветвленной цепью увеличиваются, а синтез снижается у пациентов с заболеваниями почек. Исследования показали, что аминокислоты с разветвленной цепью не вызывают почечной гиперфильтрации и напрямую снижают протеинурию, в то время как другие вводимые аминокислоты увеличивают GFR и почечный плазменный поток.
Кетоацид улучшает почечный канальцевый транспорт, что приводит к усилению канальцевой реабсорбции аминокислот с разветвленной цепью, таких как лейцин, изолейцин и валин, тем самым снижая выведение с мочой аминокислот с разветвленной цепью, уменьшая протеинурию и корректируя нарушения синтеза белка. При приеме комбинированного препарата альфа-кетокислоты + ЛПД в условиях адекватной калорийности организм адаптируется к увеличению синтеза белка, снижению окисления аминокислот и распада белка, регулированию белкового обмена и косвенному лечению протеинурии. Таким образом, комбинация альфа-кетокислот и НПВП оказывает двойное действие: лечит протеинурию и обеспечивает нутритивный статус, а также тормозит прогрессирование диабетической нефропатии, «устраняя и симптомы, и первопричину».
Убедительно подтверждается данными клинических исследований
Применение комбинированной альфа-кетокислоты плюс НПВП у пациентов с хронической болезнью почек началось в конце 1970-х гг. Более 30 лет клинической практики показали, что комбинированная альфа-кетокислота значительно снижает скорость прогрессирования от микроальбуминурии к макроальбуминурии и конечной стадии болезни почек, и постепенно стала рутинным методом лечения пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Aparicio впервые обнаружил, что лечение ЛПД + кетокислотой уменьшает протеинурию и увеличивает сывороточный альбумин у пациентов. мета-анализ шести исследований показал, что ЛПД + комбинированная альфа-кетокислота значительно уменьшают протеинурию у пациентов с диабетической нефропатией. мета-анализ Pedrini et al. показал, что лечение ЛПД + комбинированной альфа-кетокислотой у пациентов с диабетической нефропатией значительно уменьшает белок в моче и задерживает снижение GFR. и на 46% снизился риск развития ESRD или смертности от всех причин.
Теплан и др. показали, что группа лечения (ЛПД 0,6 г/кг/сут + периндоприл + комбинированная альфа-кетокислота) была значительно лучше контрольной группы (ЛПД 0,6 г/кг/сут + периндоприл) в снижении протеинурии и замедлении темпов снижения скорости гломерулярной фильтрации, что позволяет предположить, что комбинированная альфа-кетокислота оказывает независимый эффект на снижение протеинурии. был наиболее эффективен в снижении протеинурии и значительно задерживал прогрессирование диабетической нефропатии.
В исследовании, проведенном Walser и др. по лечению нефротического синдрома комбинированным препаратом альфа-кетокислот + VLPD, средняя 24-часовая протеинурия пациентов снизилась с 9,3 г/сут до 1,9 г/сут, средний уровень белка в сыворотке крови увеличился с 2,5 г/дл до 3,8 г/дл, а средний уровень холестерина в сыворотке крови снизился с 415 мг/дл до 255 мг/дл. Протеинурия пациентов, гипопротеин Протеинурия, гипопротеинемия и гиперлипидемия у пациентов значительно улучшились. Другое исследование с использованием кетокислоты при нефротическом синдроме показало аналогичные результаты: экскреция белка с мочой снизилась с (5,7±2,8) г/24ч в исходном состоянии до (3,0±2,1) г/24ч (P