В настоящее время прогноз основывается на клинико-патологической стадии опухоли — стадии TMN — и ряде клинико-патологических показателей, таких как степень дифференцировки опухоли, наличие кишечной непроходимости или перфорации, балл физического статуса пациента и уровень СЕА в сыворотке крови. Недавние исследования показали, что мутации в некоторых молекулах сигнального пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) связаны с эффективностью анти-EGFR терапии, что геномная нестабильность связана с прогнозом, и что существует тесная связь между фармакогеномикой и эффективностью химиотерапии при колоректальном раке.
I. K-RAS и BRAF: молекулы, предсказывающие эффективность анти-EGFR терапии при колоректальном раке
Генетические модели колоректального канцерогенеза предполагают, что мутации KRAS связаны с колоректальным канцерогенезом, и, кроме того, мутации KRAS связаны с рецидивом колоректального рака. В связи с ролью KRAS в сигнальном пути EGFR и опухолевом генезе, предполагается, что мутации KRAS могут быть потенциальным прогностическим фактором и маркером для прогнозирования эффективности анти-EGFR терапии.
Ранние исследования показали, что пациенты с мутациями KRAS в колоректальном раке имеют плохой прогноз, особенно у пациентов с III стадией колоректального рака с мутациями замены основания в экзоне 12 гена KRAS. Однако более поздние исследования показали, что мутации KRAS не являются независимым прогностическим фактором колоректального рака.
С ростом использования анти-EGFR таргетной терапии, исследования по прогнозированию эффективности анти-EGFR терапии становятся все более продвинутыми. На встрече ASCO 2008 года были представлены результаты нескольких исследований, анализирующих клинические испытания (CRYSTAL trial, OPUS trial и EVEREST trial). Все эти исследования показали, что при метастатическом колоректальном раке наличие или отсутствие мутаций KRAS четко связано с эффективностью цетуксимаба, причем пациенты с KRAS дикого типа получают больше пользы от цетуксимаба в комбинации с химиотерапией, с улучшением эффективности и медианы времени без прогрессирования по сравнению с группой, получавшей только химиотерапию, в то время как пациенты с мутациями KRAS не получают пользы от комбинированной химиотерапии, но при этом не наблюдается Не было существенной разницы в побочных эффектах между пациентами с KRAS дикого типа и мутантами. Прогностическая роль KRAS была также подтверждена в клинических исследованиях с использованием панитумумаба при распространенном колоректальном раке. Таким образом, K-RAS стал первым молекулярным маркером, который стал важным предиктором эффективности для целевой терапии колоректального рака.
BRAF является нижележащей молекулой KRAS, а генные мутации KRAS и BRAF являются взаимоисключающими. Было показано, что пациенты с мутациями BRAF менее эффективно получают анти-EGFR терапию. Кроме того, примерно 10% пациентов с KRAS дикого типа имеют мутацию BRAF, и у этой группы пациентов эффективность, медиана выживаемости без прогрессирования и общая выживаемость при лечении цетуксимабом хуже.
PTEN (Phosphatase homologue to tensin): возможный предиктор эффективности анти-EGFR терапии
PTEN является онкогеном, регулирующим сигнальный путь PI3K/AKT, и делеция PTEN связана с активацией пути AKT, что приводит к дифференциации и росту опухолевых клеток. Было показано, что пациенты с делецией PTEN, получающие лечение цетуксимабом и иринотеканом, имеют худшую эффективность и медиану выживаемости без прогрессирования, чем пациенты с нормальной экспрессией PTEN. Предполагается, что PTEN может быть предиктором эффективности анти-EGFR терапии.
III. Геномная нестабильность.
Геномная нестабильность играет важную роль в патогенезе колоректального рака. Геномная нестабильность включает хромосомную нестабильность (ХН) и микросателлитную нестабильность (МСН). Хромосомная нестабильность означает ускоренную скорость увеличения или уменьшения числа всех хромосом. Микросателлитная нестабильность относится к добавлению или потере простых повторов из-за ошибок репликации (RER).
Хромосомная нестабильность и микросателлитная нестабильность обнаруживаются примерно у 65-70% и 15% больных колоректальным раком. Традиционная теория предполагает обратную корреляцию между CI и MSI. В настоящее время два мета-анализа подтвердили значение хромосомной нестабильности и микросателлитной нестабильности в определении прогноза больных колоректальным раком: пациенты с CI имеют плохой прогноз, в то время как пациенты с MSI имеют лучший прогноз. Однако в исследовании, сочетающем многофакторный анализ прогностической роли CI и MSI при колоректальном раке, MSI не был признан независимым прогностическим фактором. Исследование PETACC 3, представленное на заседании ASCO в 2009 году, показало, что MSI является независимым прогностическим фактором у пациентов с раком толстой кишки II и III стадии, получающих адъювантную химиотерапию с 5-FU. Пациенты с высокой экспрессией MSI имели лучший прогноз, особенно при раке толстой кишки. Прогноз пациентов с высокой экспрессией MSI был лучше, особенно у пациентов с раком толстой кишки II стадии.
Фармакогеномика и индивидуализированное лечение колоректального рака
Фармакогеномика основана на генетическом полиморфизме лекарственного ответа, а однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) являются основным содержанием фармакогеномных исследований, которые не только проясняют взаимосвязь между метаболизмом лекарств, транспортом лекарств, генетическим полиморфизмом молекул-мишеней лекарств и действием лекарств, включая эффективность и токсические побочные эффекты, но и тесно связаны с развитием, прогрессией и прогнозом опухолей. (1) Тимидилат синтаза
(1) Тимидилат-синтетаза (ТС)
TS является ключевым ферментом в метаболизме флуороурацила и тесно связан с прогнозом, чувствительностью к химиотерапии и токсичностью химиотерапии при колоректальном раке. Аналогичным образом, было показано, что мРНК TS плазмы происходит из опухолевой ткани, что уровни мРНК TS опухолевой ткани значительно выше, чем нормальной ткани, и что уровни их экспрессии коррелируют с наличием или отсутствием метастазов в лимфатических узлах и стадией заболевания. Исследование Lecomte и др. по прогнозированию побочных эффектов химиотерапии на основе 5-ФУ в зависимости от генотипа TS показало, что выживаемость составила 27, 15 и 21 месяц для генотипов 2R/2R, 2R/3R и 3R/3R, соответственно. Однако вероятность токсической реакции III или IV класса у них составляла 43%, 18% и 3% соответственно, и, в частности, гаплоидные 2R/-6bp и 5-ФУ были значительно связаны с токсическими реакциями.
(2) Дегидропиримидиндегидрогеназа (ДПД)
ДПД является основным лимитирующим ферментом в катаболизме препаратов флуороурацила. DPD является основным лимитирующим ферментом для распада фторурацила. 3-5% пациентов имеют частичный дефицит DPD, а 0,2% — полный дефицит DPD. Исследование, проведенное в Таиланде, показало, что 1627A>G, 967G>A, 1774C>T и IVS14+G>A могут быть важными причинами дефицита ДПД у тайцев, и что некоторые из этих генетических полиморфизмов связаны с тяжелой токсичностью 5-ФУ. Однако связь между экспрессией DPD и прогнозом колоректального рака остается неясной.
(3) Уридиндифосфат глюкозилтрансфераза 1A (UDP-глюкуронозилтрансфераза1A, UGT1A)
Иринотекан (CPT-11) активируется in vivo карбоксилэстеразой до SN-38, который проявляет противораковую активность, ингибируя топоизомеразу I. Впоследствии SN-38 глюкозилируется до глюкуронозида SN-38 (SN-38G), катализируемого глюкозилтрансферазой уридиндифосфата 1A (UGT1A) (например, 1A1, 1A7, 1A9, 1A10), и UGT1A1 является основным ферментом этого семейства, катализирующим глюкозилирование SN-38. Полиморфизм uGT1A1 наиболее часто встречается в области промотора TATA, в котором присутствует вариабельный повтор TA. Нативная последовательность промотора имеет шесть ТА-повторов (TA)6, также известный как UGT1A1*1, и три вариабельных аллеля с тремя ТА-повторами — (TA)5, (TA)7 и (TA)8 — соответственно.(TA)7 полиморфизм (также известный как UGT1A1*28) является наиболее распространенным, с (TA) Генотип 7/7 (UGT1A1*28/*28) является генотипом с самым высоким риском токсичности иринотекана. Аллель UGT1A1*28 встречается у кавказских онкологических больных чаще, чем в других этнических группах, и кавказцы с UGT1A1*28 значительно ассоциированы с токсичностью иринотекана, что относительно редко встречается в азиатских популяциях. Han et al. также предположили, что UGT1A1 211AA(*6/*6) является важным фактором риска для индукции нейтропении иринотеканом. Однако связь между UGT1A и прогнозом колоректального рака остается неясной.
(4) Ген перекрестной эксцизионной репарации — Comp lementing gene (ERCC)
Платиновые препараты проникают в опухолевые клетки и связываются с ДНК, образуя конъюгаты платина-ДНК, которые вызывают меж- или внутрицепочечные сшивки в ДНК, что приводит к нарушению репликации ДНК и тем самым подавляет деление опухолевых клеток. Устойчивость к платиновым препаратам возникает по четырем основным путям: снижение накопления препарата, устранение токсичности препарата за счет связывания конъюгатов, повышение толерантности к индуцированному платиной производству конъюгатов ДНК и улучшение восстановления ДНК. Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в ERCC1 значительно связан с резистентностью к препаратам платины, с изменением одной основы с C на T в кодоне аспарагина в позиции 118 гена ERCC1. Переход ERCC1-118AAC→AAT приводит к даун-регуляции трансляции ERCC1 и снижению способности к эксцизионной репарации нуклеиновых кислот уменьшается. Французский Национальный институт наук в 2005 году ретроспективно исследовал SNP ERCC1-118 у 91 пациента с колоректальным раком, получавших химиотерапию оксалиплатином (первая или вторая линия), и обнаружил, что генотип C/C был менее эффективен, чем генотип C/T и генотип T/T у пациентов, получавших химиотерапию по схеме FOLFOX. Другое исследование также пришло к выводу, что ERCC1-118SNP был связан с выживаемостью у пациентов с колоректальным раком.
(5) Глутатион-S-трансфераза (GST)
Семейство GST состоит из пяти изоформ: GSTA1, GSTP1, GSTPM1, GSTT1 и GSTZ1P. Преобразование аминокислотного кодона 105 GSTP1 из изолейцина (Ile) в валин ( Stoehlmacher et al. ретроспективно исследовали GSTP1-105SNP у 107 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших химиотерапию 5-FU + оксалиплатин, и медиана выживаемости была значительно выше у Val-чистых пациентов, чем у Val-гетерозиготных и Ile-чистых. Также было высказано предположение, что GSTP1-105SNP связан с нейротоксичностью оксалиплатина.
V. Заключение
Использование теорий и методов молекулярной биологии, фармакогенетики и фармакогеномики для руководства лечением колоректального рака имеет большое значение для определения прогноза, прогнозирования эффективности лекарств и снижения серьезных побочных реакций на лекарства, а также является основой для достижения индивидуализированного лечения. Предполагается, что в ближайшем будущем наш прогноз колоректального рака и прогноз медицинского лечения станут более точными, а уровень лечения — более высоким.