Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором персистирующее воспаление дыхательных путей приводит к неполному обратимому ограничению воздушного потока и разрушению легочных структур, поэтому борьба с воспалением дыхательных путей является ключом к лечению ХОБЛ. Среди препаратов, используемых для лечения хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей, глюкокортикоиды (ГК) являются наиболее мощными препаратами, известными своей противовоспалительной активностью, и их ценность и статус в лечении бронхиальной астмы (астмы) хорошо известны. Однако при лечении ХОБЛ большое количество исследований показало, что гормоны не эффективны в борьбе с прогрессирующим воспалением дыхательных путей и в обращении вспять снижения функции легких, вызванного воспалением дыхательных путей, что приводит к феномену так называемой нечувствительности гормональной терапии. Поэтому понимание механизмов, лежащих в основе нечувствительности ХОБЛ к гормональной терапии, и поиск мер по эффективному контролю воспаления дыхательных путей при ХОБЛ помогут в профилактике и лечении этого заболевания.
I. Статус глюкокортикоидов в лечении ХОБЛ.
Хроническое воспаление является основной причиной прогрессирования заболевания ХОБЛ и снижения функции легких. Однако, к сожалению, не существует противовоспалительной терапии, которая могла бы эффективно обратить вспять снижение функции легких. Хотя ингаляционные и пероральные гормоны эффективны в борьбе с воспалением дыхательных путей при астме, они не столь эффективны в лечении воспаления дыхательных путей при ХОБЛ, и поэтому роль гормонов в лечении стабильной ХОБЛ ограничена. Более ранние исследования предполагали, что регулярные ингаляционные гормоны не останавливают снижение функции легких в долгосрочной перспективе. Однако последние исследования показали, что для пациентов с ХОБЛ с легочной функцией FEV1 < 60% регулярное применение ингаляционных гормонов может замедлить скорость снижения функции легких, уменьшить количество обострений, снизить тяжесть заболевания, улучшить симптомы хрипов и повысить качество жизни пациентов с ХОБЛ. Преимущества особенно очевидны для пациентов с тяжелыми, очень тяжелыми и рецидивирующими обострениями ХОБЛ. Конечно, ингаляционная гормональная терапия увеличивает частоту пневмонии у пациентов и не снижает общую смертность. Более ранние исследования позволили предположить, что ответ на краткосрочный прием пероральных гормонов предсказывает долгосрочную эффективность гормонов на FEV1. Поэтому в старых рекомендациях Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) краткосрочный прием пероральных (2-недельный) гормонов рекомендовался для оценки того, будет ли пациент получать пользу от долгосрочной ингаляционной или пероральной гормональной терапии. Однако последние исследования показали, что краткосрочные пероральные гормоны не дают точного прогноза эффективности долгосрочных ингаляционных гормонов у пациентов с ХОБЛ. Поэтому обновленные рекомендации GOLD не рекомендуют проводить терапевтические испытания пероральных гормонов для пациентов с умеренной, тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ, которые плохо реагируют на ингаляционные бронхолитики. При лечении острых обострений ХОБЛ пациенты могут получить пользу от пероральных гормонов в плане улучшения успешности лечения, снижения потребности в дополнительной терапии и более короткого пребывания в больнице. Однако преимущества пероральных гормонов при лечении стабильной ХОБЛ недостаточно хорошо документированы, не говоря уже об отсутствии значительного улучшения функции легких и побочных эффектах длительного приема пероральных гормонов. В период обострения либо ингаляционные гормоны, либо пероральная гормональная терапия обладают большей эффективностью, первые могут предотвратить обострение, а вторые - обратить его вспять. Во-вторых, механизм нечувствительности глюкокортикоидной терапии при ХОБЛ. Воспаление дыхательных путей при ХОБЛ нечувствительно к гормональной терапии по сравнению с астмой, о чем свидетельствует тот факт, что ингаляционные гормоны не влияют на снижение функции легких и очень слабо влияют на количество воспалительных клеток и высвобождение провоспалительных медиаторов в легких больных ХОБЛ. Также было продемонстрировано in vitro, что гормоны не подавляют высвобождение провоспалительных медиаторов из альвеолярных макрофагов в альвеолярной лаважной жидкости пациентов с ХОБЛ. Хотя механизмы, лежащие в основе нечувствительности к гормональной терапии при ХОБЛ, еще не ясны, ниже перечислены основные аспекты имеющихся знаний. (i) Молекулярный механизм. ГК действует путем связывания с рецепторами ГК (ГР) в цитоплазме с образованием комплекса, который активируется и затем попадает в ядро. В ядре ГК либо связывается с ДНК для включения экспрессии противовоспалительных генов, либо действует косвенно, подавляя активность, например, ядерного фактора кВ (NF-кВ) и протеина активатора-1 (AP-1), влияя на множество различных сигнальных путей. Последнее требует участия ко-блокаторов, и такие факторы, как снижение экспрессии ГР, снижение связывания ГК с ГР, повышенная активность воспалительных путей или отсутствие активности ко-блокаторов, могут привести к нечувствительности к гормонам, причем на эти факторы влияет, в частности, окислительный стресс, что приводит к клинической нечувствительности к гормональной терапии при ХОБЛ. Подавляющее большинство инфильтрирующих воспалительных клеток при ХОБЛ реагируют на гормоны, но нейтрофилы являются исключением. Нейтрофилы присутствуют не только в стабильной ХОБЛ, но и являются основными инфильтрирующими воспалительными клетками в фазе обострения. Точный механизм снижения воспалительного эффекта гормонов на нейтрофилы остается неизвестным, а связь с экспрессией GRβ, подтипа GR (высокой или низкой), является спорной. Также неясно, является ли нечувствительность к гормонам при обострениях ХОБЛ продолжением нечувствительности к гормонам, уже присутствующей в стабильной фазе, или же имеет место отсутствие реакции, опосредованное быстро растущим числом нейтрофилов при обострении. Измерение уровня экспрессии GRβ при ХОБЛ не выявило значительных изменений в экспрессии GRβ, несмотря на снижение экспрессии GRα. Таким образом, возможным объяснением является то, что более высокое соотношение GRβ/GRα в воспалительных клетках пациентов с ХОБЛ может нарушать функцию GRα настолько, чтобы вызвать нечувствительность к гормонам. Но существует мало исследований, позволяющих определить, каково точное соотношение экспрессии GRα и GRβ? Важно отметить, что даже если измеряется повышенная доля GRβ, функциональное влияние этого затруднительно для выяснения роли GRβ в развитии нечувствительности к гормонам. В некоторых исследованиях in vitro окислительный стресс мог нарушить транслокацию GRα, но доказательств роли нарушенной транслокации GRα в гормональном ответе при ХОБЛ in vivo в настоящее время нет. (ii) Генетические механизмы. Многие исследования связывают генетические мутации с механизмом возникновения нечувствительности к гормонам, поскольку при астме существует роль генетических факторов в механизме возникновения относительной нечувствительности к гормонам. При ХОБЛ прямая связь между генетическими мутациями и механизмом возникновения гормональной нечувствительности неясна. Однако существуют доказательства того, что генетическая предрасположенность может играть важную роль в патогенезе ХОБЛ. Исследования антиоксидантной способности легких больных ХОБЛ и курильщиков позволяют предположить, что у пациентов, у которых развивается ХОБЛ, снижена способность к антиоксидантной защите, что может частично объяснять развитие ХОБЛ у небольшой части (около 20%) курильщиков, но не у всех курильщиков. Интерес представляет глициновый вариант внеклеточной супероксиддисмутазы 3 (SOD3, антиоксидант) в 213-й позиции (около 2% встречаемости в общей популяции), который повышает уровень SOD3 в плазме до 10 раз и связан с профилактикой ХОБЛ у курильщиков. (iii), окислительный стресс и снижение активности гистоновых деацетилаз (HDACs). Как экзогенные факторы (например, загрязнение окружающей среды, курение), так и эндогенные факторы (например, респираторный взрыв клеток провоспалительного ответа, таких как макрофаги и нейтрофилы) могут увеличивать окислительную нагрузку у пациентов с ХОБЛ. Окислительный стресс препятствует ядерной транслокации GC и блокирует связывание комплексов GC-GR с ДНК, тем самым ограничивая их воспалительные антагонистические эффекты, или резистентность GC, которая может блокировать воспалительный сигнальный процесс посредством таких механизмов, как конкуренция за сайты связывания и усиление активности HDAC. Однако сохранение окислительного стресса не только снижало ядерную транслокацию комплекса GC-GR и блокировало противовоспалительный эффект GC, но, что более важно, значительно снижало активность ферментов HDAC в легочной ткани, баланс ацетилирования/деацетилирования гистонов нарушался, молекулы гистонов деацетилировались, а транскрипция генов воспалительных белков и синтез воспалительных белков усиливались. Увеличение количества медиаторов воспаления, самоусиление и усиление воспалительного ответа в конечном итоге приводит к длительному сохранению и прогрессирующему обострению воспаления дыхательных путей при ХОБЛ. Окислительный стресс снижает экспрессию HDAC-2 и уменьшает его активность. Снижение экспрессии и активности HDAC-2 значительно связано с изменениями ковалентных связей, опосредованными оксидантами, включая гиперфосфорилирование, нитрование и карбонилирование. Изменения ковалентных связей снижают активность белка и ускоряют протеасомную деградацию. Опосредованная оксидантами потеря активности HDAC-2 и возникающий дисбаланс в статусе ацетилирования гистонов может привести к усилению воспалительного ответа на болезнь. Экспрессия и активность HDAC-2 снижены в периферических легких пациентов с ХОБЛ и коррелируют с тяжестью заболевания. Более того, поскольку активность HDAC-2 лежит в основе транскрипционной функции гена провоспалительного ответа GRα, снижение его активности и экспрессии ухудшает гормональную функцию и, следовательно, приводит к снижению ответа на гормоны. В моделях со сниженной активностью HDAC-2 гормональная функция также снижена; если активность HDAC-2 восстановлена или защищена, чувствительность к гормонам также восстанавливается в это время. Таким образом, есть определенные доказательства того, что сниженная активность и экспрессия HDAC-2 у пациентов с ХОБЛ является важным фактором в механизме их гормональной нечувствительности. Кроме того, учитывая наличие других HDAC, включая сниженную экспрессию HDAC-3, 5 и 8 при ХОБЛ, следует считать, что изменения в экспрессии и/или активности других HDAC также могут играть важную роль в нарушении гормональной функции. Курение приводит к снижению HDAC-1, 2 и 3 в макрофагах. Однако роль этих HDACs в легких ХОБЛ и воспалительных клетках неясна, и необходимы дальнейшие исследования для выяснения их роли в функции ГР и болезни. (iv), киназный сигнальный путь. Киназные сигнальные пути также могут играть важную роль в развитии нечувствительности к гормональной терапии при ХОБЛ. По сравнению с курящей популяцией, p38 митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) была повышена в периферической легочной ткани, альвеолярных макрофагах у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести, и ее активность отрицательно коррелировала со снижением FEV1 и FEV1/FVC. В определенной степени повышенное фосфорилирование GRα, приводящее к снижению связывания лиганда, было связано с повышением p38MAPK. Дексаметазон при тяжелой астме вызывал снижение экспрессии MKP-1 и повышение активности p38 при тяжелой астме по сравнению с нетяжелой астмой. Однако при ХОБЛ нет исследований по изучению гормон-опосредованной индукции экспрессии MKP-1, и поэтому неясна связь между экспрессией, активностью или сигнальными путями MKP-1 и нечувствительностью к гормонам при ХОБЛ. Есть данные, что другие киназы и сигнальные пути, включая гликогенсинтазную киназу 3β, внеклеточную сигнал-регулируемую киназу-1/2 и c-Jun аминоконцевую киназу, напрямую регулируют активность GRα через фосфорилирование, что также может влиять на специфичность гена. Окислительный стресс также активирует различные киназные пути, включая путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt. Было показано, что активность PI3Kδ и Akt повышена в макрофагах периферических легких пациентов с ХОБЛ. Селективное ингибирование пути PI3Kδ/Akt может восстановить способность гормонов подавлять экспрессию медиаторов воспаления у пациентов с ХОБЛ по сравнению с курильщиками с нормальной функцией легких. Неясно, как путь PI3Kδ/Akt влияет на активность HDAC-2 и экспрессию других ко-блокаторов во время окислительного стресса и какова его роль в нечувствительности к гормональной терапии. В-третьих, контрмеры против нечувствительности к гормональной терапии при ХОБЛ. (А) Восстановление функции ГК. Окислительный стресс снижает активность HDAC, что является одной из основных причин нечувствительности к гормональной терапии у пациентов с ХОБЛ. Некоторые исследования показали, что теофиллин в малых дозах может обратить вспять гормональную резистентность, вызванную окислительным стрессом, путем прямой активации HDAC, тем самым улучшая противовоспалительный эффект гормонов. Поэтому ингаляционный гормон плюс теофиллин могут значительно уменьшить воспалительную реакцию при ХОБЛ, чем только ингаляционный гормон. Повышенная продукция реактивного азота во время окислительного стресса также является основным механизмом в патогенезе ХОБЛ, и некоторые исследования показали, что теофиллин может значительно снизить продукцию реактивного азота и уменьшить инфильтрацию нейтрофилов по сравнению с гормонами, которые не снижают инфильтрацию нейтрофилов. Теофиллин также может восстанавливать функцию ГК путем ингибирования активации PI3Kδ во время окислительного стресса, тем самым усиливая противовоспалительный эффект при нечувствительности гормональной терапии при ХОБЛ. Высокие концентрации теофиллина действительно ингибируют многие субъединицы PI3K. Таким образом, селективные ингибиторы PI3Kδ могут восстанавливать функцию ГК через защиту HDAC-2 и или восстановление активности HDAC-2, тем самым снижая экспрессию медиаторов воспаления. PI3Kδ, γ - лейкоцит-специфические родственные субъединицы, которые играют центральную роль во внутреннем и приобретенном иммунитете, включая рекрутирование нейтрофилов, участие в высокоаффинной сигнализации рецепторов IgE (FcεRI), хемокиновых сигнальных путях. Поэтому селективные ингибиторы PI3Kδ/γ представляют большой интерес и разрабатываются в качестве противовоспалительных средств, особенно для применения при противоаллергических заболеваниях. Было показано in vitro, что куркума, подобно теофиллину, восстанавливает функцию GC путем защиты экспрессии HDAC-2 и активного действия. Конкретный механизм антиоксидантной, противовоспалительной и ГК защиты куркумы пока не ясен. (ii) Селективные противовоспалительные факторы. Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) является важным медиатором воспаления в воспалительной реакции ХОБЛ, но исследования пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ с анти-TNF-α антителами не выявили никакой пользы для пациентов, а скорее много побочных эффектов, вызывающих рак легких и легочные инфекции [. Селективные ингибиторы p38MAPKα имеют эффект in vitro ингибирования высвобождения провоспалительных медиаторов (например, В легких пациентов с ХОБЛ экспрессия p38MAPKα повышена, а селективные ингибиторы p38MAPKα снижают экспрессию маркеров воспаления в крови пациентов с ХОБЛ. Предполагается, что селективные ингибиторы p38MAPK могут стать еще одним вариантом лечения ХОБЛ, нечувствительной к лечению ГК. (iii) Стратегии устранения провоспалительных факторов. Персистенция воспалительного ответа при ХОБЛ связана с отсутствием способности к устранению воспалительного ответа и саморегуляции. Нарушение способности устранения воспаления является одной из важных причин нечувствительности лечения ХОБЛ с помощью ГК. ГК не только не подавляет воспалительный ответ нейтрофилов, но и нарушает апоптоз нейтрофилов, что приводит к постоянному высвобождению нейтрофилами медиаторов воспаления, супероксида и нейтрофильной эластазы, что в свою очередь приводит к повреждению тканей и сохранению воспалительного ответа. Апоптоз нейтрофилов играет центральную роль в устранении воспаления, что может сместить функцию макрофагов от первоначального содействия воспалительному ответу к высвобождению медиаторов, способствующих устранению воспаления (простагландин Е2, IL-10). Сигареты ухудшают фагоцитоз макрофагов, что в свою очередь снижает клиренс апоптотических нейтрофилов. У пациентов с ХОБЛ, получающих ГК, апоптоз их нейтрофилов задерживается in vitro, что не только приводит к более длительному выживанию нейтрофилов и высвобождению большего количества медиаторов воспаления, но и усугубляет повреждение легких из-за сниженного фагоцитоза макрофагов и воспалительной реакции, вызванной внутриклеточными компонентами некротических нейтрофилов. Исследований по устранению воспаления при ХОБЛ мало, поэтому информация о влиянии устранения воспаления на функцию ГК также скудна, но эта область устранения воспаления окажет помощь в поиске эффективных и новых противовоспалительных препаратов для лечения ХОБЛ. PI3K не только выполняют восстановительную функцию для ГК, но и могут играть роль в устранении воспаления. Ингибиторы PI3K усиливают вызванную эозинофилами воспалительную реакцию, подавляя активность Akt и усиливая апоптоз, что устраняет эозинофилы, индуцированные антигеном. Трансгенные мыши и исследования селективных ингибиторов подтверждают, что PI3Kβ необходим для опосредованного рецептором Fcr фагоцитоза макрофагов. Поэтому селективные ингибиторы PI3K, помимо противовоспалительного действия, могут также способствовать устранению воспаления, что также может стать новым терапевтическим направлением. Некоторые другие ингибиторы малых молекул (включая ингибиторы циклин-зависимой киназы) могут способствовать апоптозу нейтрофилов и устранению воспаления. Поэтому селективные ингибиторы, способствующие апоптозу нейтрофилов, также являются новым терапевтическим путем. В заключение следует отметить, что хотя ГК играет важную роль в лечении ХОБЛ, наличие таких факторов, как снижение активности HDACs вследствие окислительного стресса, делает ХОБЛ нечувствительной к терапии ГК. Поэтому сочетание ГК с препаратами, способными восстановить функцию ГК (включая средства с антиоксидантным и провоспалительным устраняющим эффектом), будет играть более важную роль в контроле воспалительного ответа при ХОБЛ, замедлении снижения функции легких и прогрессирования заболевания, а также снижении смертности.