В клинической работе мы часто сталкиваемся с ситуацией, когда хронический гепатит С сочетается с жировой печенью. Ниже приводится краткое обсуждение этой распространенной проблемы. Этиология и патогенез стеатоза печени у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) Исследования показали, что частота встречаемости стеатоза печени у пациентов с ХГС примерно в 2,5 раза выше, чем в общей популяции, а гепатоцеллюлярный стеатоз имеется примерно у 50% пациентов, и в его развитии участвуют как вирус, так и хозяин (сам пациент). Во-первых, собственные метаболические факторы пациента могут привести к развитию стеатоза печени, и существует множество этиологий, вызывающих стеатоз печени. Общими клиническими являются наркотики, употребление большого количества алкоголя, ожирение и сахарный диабет. Факторы риска, связанные с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), такие как инсулинорезистентность (ИР) и связанные с ней синдромы, также могут быть вовлечены в развитие стеатоза печени у пациентов с ХГС. Исследования биоптатов печени пациентов с ХГС показали, что около 5-10% пациентов имеют комбинированный неалкогольный стеатогепатит (NASH). Механизм формирования печеночного стеатоза при НАСГ в настоящее время считается связанным с ИР и вторичной гиперинсулинемией, что приводит к ослаблению ингибирования гормон-чувствительной липазы и большой мобилизации жировой ткани. Кроме того, сам вирус может играть значительную роль в формировании гепатоцеллюлярного стеатоза у больных ХГС. Причина значительно более высокой частоты стеатоза у пациентов, инфицированных HCV генотипа 3a, по сравнению с другими типами, остается неясной. ВГС принимает непосредственное участие в формировании печеночного стеатоза. В недавнем противовирусном клиническом исследовании у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3а, наблюдалось уменьшение стеатоза при очищении от вируса и повторное появление стеатоза при реинфекции. Механизм, с помощью которого ВГС непосредственно способствует развитию и прогрессированию гепатоцеллюлярного стеатоза, плохо изучен. В настоящее время считается, что в этом может быть задействован основной белок ВГС. Наличие прогрессирующего печеночного стеатоза было обнаружено как в трансгенных мышиных моделях, экспрессирующих белок ядра, так и в трансфицированных клетках. Ядерный белок может действовать через следующие механизмы: (1) Ядерный белок изменяет структуру липидного бислоя митохондриальной мембраны, тем самым нарушая β-окисление липидов и вызывая накопление липидов. (2) Белки ядра действуют на транспортный белок триглицеридов (ТТП) в микросомах, снижая его активность и предотвращая печеночную секрецию апоВ и сборку VLDL, что приводит к стеатозу гепатоцитов. Клиническое исследование показало, что у пациентов с ХГС со значительным стеатозом уровень апоВ в крови был крайне низким. Гепатоцеллюлярный стеатоз, соответствующий этому, может возникать при наличии гипер-R липопротеинемии из-за мутаций в гене MTP. Микросомальный белок переноса триглицеридов (MTP) является лимитирующим ферментом, играющим важную роль в сборке и секреции липопротеина очень низкой плотности (VLDL), и его инактивация может непосредственно способствовать отложению несекретируемых триглицеридов, что приводит к стеатозу. ССП существует в виде гетеродимера в эндоплазматическом ретикулуме и состоит из субъединицы 97 кДа и субъединицы 58 кДа изомеразы дисульфидных связей протеина (PDI), белка-шаперона эндоплазматического ретикулума, участвующего в транслокации ССП в просвет эндоплазматического ретикулума и сворачивании ССП. In vitro ССП переносит липиды из различных мест, обеспечивая липидные капли к рецепторным сайтам. In vivo ССП важен для транспорта аполипопротеина B (ApoB) в эндоплазматический ретикулум и его локализации в липидах, предотвращая деградацию ApoB, аполипопротеина, необходимого для синтеза и секреции печенью богатых триглицеридами (ТГ) VLDL, и структурного белка VLDL, участвующего в синтезе, сборке и секреции VLDL. Таким образом, образуются частицы-предшественники, а VLDL формируется путем добавления большого количества ТГ.(3) Ядерный белок связывается непосредственно с apoA II через свой С-концевой участок, тем самым влияя на липидный обмен. В одном из исследований было обнаружено, что белки ядра обнаруживаются у 90,4% пациентов с ВГС в сочетании с жировой печенью и у 36,4% пациентов без жировой печени, поэтому вирусные белки ядра действительно являются независимым фактором в повышенном развитии жировой печени у пациентов с гепатитом С. Во-вторых, каково влияние ХГС в сочетании с печеночным стеатозом на прогрессирование заболевания и эффективность противовирусной терапии (a) Печеночный стеатоз усугубляет печеночный фиброз у пациентов с ХГС: исследования биопсии печени показали, что степень гепатоцеллюлярного стеатоза у пациентов с ХГС коррелирует с тяжестью печеночного фиброза, а тяжелый печеночный стеатоз (3-4 степень) также связан с повышенной скоростью прогрессирования печеночного фиброза. Печеночный стеатоз или печень Механизм, по которому обострение стеатоза связано с прогрессированием фиброза, в настоящее время считается, вероятно, аналогичным механизму развития фиброза печени у пациентов с НАЖБП. Недавнее исследование показало, что частота фиброза синусоидальных щелей и баллонной дегенерации у пациентов с НАСГ составила 16% и 19%, соответственно, у пациентов с ХГС, и что выраженность фиброза коррелировала с возрастом и наличием диабета 2 типа.Clouston et al. также продемонстрировали, что фиброз у пациентов с ХГС похож на тот, который формируется при НАЖБП. В последнее время считается, что печеночный стеатоз, как результат первоначального удара, часто требует второго удара, чтобы вызвать воспаление и развитие фиброза в печени. Хотя печеночный стеатоз более выражен у пациентов с НАЖБП, скорость развития фиброза печени, как правило, выше у пациентов с ХГС, что позволяет предположить, что у пациентов с ХГС могут существовать другие факторы или «дополнительные» вторые удары в дополнение к гепатоцеллюлярному стеатозу, связанные с его развитием. Иммунный воспалительный ответ организма также может быть вовлечен в развитие печеночного фиброза. Свободные радикалы, провоспалительные и профибротические факторы, образующиеся в ходе этого процесса, связаны с развитием фиброза печени. Исследования показали, что степень фиброза синусоидальной щели коррелирует с тяжестью воспаления в воротной вене и дольках, и что гепатоциты со стеатозом более чувствительны к повреждениям, таким как воспаление. Исследования в изоляции или in vitro также показали, что белки ядра ВГС могут участвовать в формировании фиброза, нарушая процессы электронного транспорта митохондрий и непосредственно вызывая кислородный стресс. (ii) Снижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) из-за печеночного стеатоза: В ряде исследований было установлено, что у пациентов с ХГС не генотипа 3, страдающих стеатозом, после проведения стандартной противовирусной терапии наблюдается более низкий показатель SVR. Механизмы, связанные со снижением SVR из-за стеатоза печени, могут быть связаны с изменением функции иммунной системы, изменением реакции печени на ИФН и снижением его биодоступности, а также развитием фиброза печени. 1, Изменения функции иммунной системы: У больных ХГС с ИР или ИМТ (индекс массы тела, сокращенно ИМТ — это число, полученное путем деления веса тела в килограммах на рост в метрах в квадрате, это стандарт, широко используемый на международном уровне для измерения степени упитанности и худобы человеческого тела и того, здоровое оно или нет) может быть более низкая СВР частично через этот механизм. Это может быть связано со снижением иммунной функции вследствие ИР или ожирения, процесс, который может быть опосредован через лептин. Интерферон (ИФН) запускает процесс иммунного ответа организма путем повышения активности Thl-клеток в организме для достижения клиренса ВГС. Лептин выполняет функцию регулирования активности Т-клеток и способствует их преобразованию в Thl. Однако у пациентов с ИР или высоким ИМТ часто наблюдается резистентность к лептину и, следовательно, дисфункция клеточного иммунитета, что приводит к снижению SVR. У пациентов, которые не отвечают на лечение, часто наблюдается аномальная функция Т-клеток, а также соотношение Thl/Th2. 2. Сниженная реактивность печени на ИФН: Большие жировые отложения в гепатоцитах могут вызвать дисфункцию печени, нарушая ее нормальную структуру и уменьшая площадь контакта между лекарством и вируссодержащей мембраной гепатоцита, что приводит к снижению эффективного ответа печени на препарат. Недавнее исследование показало, что сывороточные уровни 2′-5′-олигонуклеотид синтазы, которая маркирует внутреннюю активность ИФН, снизились у пациентов с ХГС с комбинированным тяжелым стеатозом после введения стандартного ИФН. 3. Снижение биодоступности: При фиксированной дозе диапазон распределения препарата у пациентов с ожирением широк, но эффективная концентрация в крови снижается, поэтому это определенно влияет на SVR. SVR снижается. 4, фиброз: стеатоз печени и фиброз тесно связаны, а фиброз является независимым предиктором SVR. Обычно считается, что механизм заключается в накоплении многих факторов, которые противостоят действию ИФН во время длительного прогрессирования цирроза, что может помочь объяснить низкий ответ на терапию ИФН у пациентов с фиброзом. состояние. В заключение следует отметить, что высокая частота печеночного стеатоза у пациентов с ХГС может быть результатом как влияния хозяина, так и вирусов, а его наличие приводит к ускоренному прогрессированию заболевания при ХГС и снижению SVR организма на противовирусную терапию. Дальнейшее выяснение причин и механизмов печеночного стеатоза у пациентов с ХГС будет полезно для клинического лечения ХГС и клиренса HCV. С точки зрения отдельного пациента, стеатоз печени, вызывающий С точки зрения отдельного пациента, минимизация и исключение факторов, вызывающих стеатоз печени, и соответствующее лечение развившегося стеатоза помогут улучшить клинический прогноз пациентов с ХГС.