Мочеточниковые стенты являются наиболее часто используемым инструментом в лечении различных доброкачественных и злокачественных урологических заболеваний. Однако использование стентов часто связано с такими осложнениями, как образование корки, инфекция, боль, дискомфорт после установки, смещение стента или его поломка. Эти осложнения могут значительно повлиять на исход заболевания и качество жизни пациента. В последние годы были достигнуты значительные успехи в изучении стентов с лекарственной элюминацией и естественно деградирующих стентов, и в этих исследованиях продолжают применяться новые инженерные методики. Соответствующий обзор, обобщающий осложнения, связанные с мочеточниковыми стентами, освещающий новые достижения в решении этих проблем в последние годы и текущие проблемы, был написан Дирком и др. из Колумбийского университета, США, и недавно опубликован в журнале Nature Reviews Urology 23 декабря 2014 года. Введение Современный двойной J-мочеточниковый стент был впервые описан Финнеем и др. в 1978 году, и с тех пор стентирование мочеточников стало рутинной процедурой в урологии. Мочеточниковые стенты в основном используются как вспомогательное средство при мочекаменной болезни для облегчения различных доброкачественных и злокачественных обструкций, содействия восстановлению мочеточников и лечения экстравазации мочи. Кроме того, предоперационная установка мочеточникового стента облегчает интраоперационное определение положения мочеточника. Однако, несмотря на широкое применение мочеточниковых стентов, существуют опасения по поводу их многочисленных осложнений. Наиболее распространенными осложнениями являются инфекция, образование кожной корки и дискомфорт после установки. Глубокое понимание этих осложнений требует изучения конструкции стентов и способов улучшения клинического применения стентов. Осложнения, связанные со стентами 1. Дискомфорт после стентирования Наиболее распространенным осложнением как острого, так и хронического стентирования является дискомфорт, связанный со стентом. Чтобы лучше понять эту проблему, Джоши и коллеги разработали опросник симптомов стентирования мочеточника (USSQ) для количественной оценки дискомфорта после стентирования у пациентов с мочекаменной болезнью и доброкачественной обструкцией. Опросник охватывает шесть основных проблем со здоровьем, связанных со стентированием, включая симптомы мочевыводящих путей, соматическую боль, общее состояние здоровья, работоспособность, сексуальное здоровье и ряд других проблем. Данное исследование является первым, в котором оценивается спектр проблем дискомфорта после стентирования и приводится стандартизированная шкала. Исследование показало, что более 80% пациентов с доброкачественной установкой стента имели ирритативные симптомы опорожнения, боль и дискомфорт. Этот дискомфорт не ограничивался симптомами мочеиспускательного канала, но также распространялся на все туловище, что значительно влияло на повседневную деятельность. В более позднем исследовании USSQ оценивалось положение дистального кольца стента в мочевом пузыре в связи с дискомфортом после установки, и было установлено, что через 7 и 28 дней после установки у пациентов, у которых дистальное кольцо стента пересекало среднюю линию мочевого пузыря, наблюдалось больше проблем по USSQ. Последующее рандомизированное исследование, изучавшее положение дистального кольца стента, показало, что слишком длинные стенты в мочевом пузыре могут вызывать серьезные затруднения при мочеиспускании, ургентность мочеиспускания и оказывать большее влияние на качество жизни. Боль усиливается во время мочеиспускания и может отдавать в ипсилатеральный ствол, что может быть вторичным по отношению к рефлюксу давления в мочеточнике и движению стента. Предыдущие исследования показали, что стенты могут смещаться на 2 см во время повседневной деятельности, вызывая физическое раздражение мочеточника, что приводит к воспалению эпителия уретры мочевого пузыря и почек, где расположено кольцо стента, и поэтому может вызывать дополнительную боль и дискомфорт. Будущие исследования должны быть направлены на дизайн стента и выбор биоматериалов, которые могут уменьшить раздражение в случаях, когда движение стента неизбежно. 2. Потеря перистальтики мочеточника В настоящее время широко распространено мнение, что стенты могут влиять на перистальтику мочеточника, вызывая чрезмерную перистальтику в течение определенного периода времени. В течение короткого времени после установки стента мочеточник будет чрезмерно перистальтически двигаться, чтобы очистить стент (из-за частичной обструкции), и в конце концов перистальтика исчезнет. Связано ли это состояние исчезновения перистальтики с болью и дискомфортом, неясно, но предполагается, что в результате мочеиспускательный канал замедляет процесс мочеиспускания, что также может объяснять небольшой ипсилатеральный тазовый выпот, возникающий после установки трубки. Интересно, что боль и симптомы мочеиспускания у пациентов значительно уменьшаются при использовании селективных альфа-блокаторов, таких как тамсулозин, который подавляет сужение мочеточников и снижает пиковое систолическое давление в мочеточниках. Аналогичным образом, альфузозин значительно улучшает симптомы мочевыводящих путей и соматическую боль, особенно при мочеиспускании и ипсилатеральной соматической боли. Связано ли это уменьшение симптомов с потерей перистальтики вследствие ингибирования сокращения мочеточника альфа-блокаторами или с восстановлением перистальтики после ослабления состояния устойчивого сокращения гладкой мускулатуры мочеточника, вызванного установкой стента, неясно. Если верно последнее, то поддержание перистальтики мочеточников после стентирования полезно и может уменьшить тазовый выпот, вызванный предыдущей потерей перистальтики. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять, является ли потеря перистальтики мочеточников благоприятным исходом установки стента и улучшает ли поддержание перистальтики общую функцию стента. Смещение стента Смещение стента, особенно концевое смещение и отслоение, не является редкостью. В этот процесс вовлечены различные факторы, включая длину стента, материал и диаметр. Было показано, что силиконовые стенты диаметром 4,8 Fr чаще мигрируют дистально, чем полиуретановые стенты диаметром 6 Fr. Факторами, связанными с пациентом, являются время имплантации стента и движение почки при дыхании, но эти факторы еще требуют более глубокого изучения. Хотя подходящая длина стента определяется ростом пациента, исследования показали, что более приемлемое расстояние между мочеточником и стыком почечной лоханки и мочевого пузыря снижает частоту дистального смещения. Дистальное смещение стента может нивелировать преимущества стентирования и усугубить симптомы, связанные со стентированием. Однако это можно легко исправить с помощью цистоскопии. Сложнее обстоит дело с менее распространенным проксимальным смещением стента, частота которого, по имеющимся данным, составляет 1-4,2%. Лечение проксимального смещения стента требует ретроградного удаления стента через уретероскопию. Если дистальный конец стента находится под ободком таза, удаление стента с помощью корзины для извлечения или катетера Фогарти дает >90% успеха. Особые случаи проксимального смещения включают смещение стента выше ободка таза, выше стенотического сегмента или недавнее хирургическое вмешательство. В этих случаях чрескожный подход имеет более высокий процент успеха. Инфекция мочевыводящих путей Бактериальная колонизация мочеточниковых стентов представляет собой серьезную проблему: сообщается о 42-90% случаев колонизации. Хотя бактерии способны взаимодействовать и прилипать к обнаженной поверхности стента, это прямое взаимодействие, по-видимому, не является основным механизмом бактериальной адгезии и колонизации. Недавние исследования показали, что кондиционированные мембраны мочи могут изменять физические свойства поверхности стента. Бактерии экспрессируют белок под названием адгезин, который распознает белки и прилипает к ним, образуя основной компонент мочевой биопленки. В 2013 году Элвуд и др. проверили эту гипотезу, не обнаружив разницы в адгезии и колонизации кишечной палочкой и стафилококком на скаффолдах, содержащих кондиционированные мембраны, по сравнению с теми, которые не содержали их. Полученные результаты опровергают гипотезу о том, что кондиционированные мембраны увеличивают адгезию и колонизацию бактерий, и предполагают, что предотвращение осаждения этих мембран не препятствует адгезии и колонизации бактерий, поскольку бактерии действуют только на голую поверхность каркаса. Интересно, что, несмотря на 90% частоту бактериальной колонизации стента, лишь у небольшой части пациентов с положительными культурами стента развиваются симптоматические инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций мочевыводящих путей увеличивалась, когда стенты оставались на месте дольше 90 дней. В непрерывном обследовании 250 человек посевы мочи до и после установки стента и бактериальные посевы дистального кончика стента показали, что время установки стента, системные заболевания, включая диабетическую нефропатию и хроническую почечную недостаточность без диализа (креатинин крови 200-500 мкмоль/л), были значительно связаны с бактериурией и бактериальной колонизацией стента. Учитывая повышенный риск инфекций мочевыводящих путей, авторы рекомендуют сократить продолжительность установки стента и проводить профилактическую антимикробную терапию для пациентов высокого риска. Однако в этой связи важно учитывать, что пациенты с системными заболеваниями подвержены гораздо большему риску заражения антибиотикорезистентными штаммами из-за предшествующей антимикробной терапии. Поэтому эффективные схемы антибиотикопрофилактики должны быть индивидуальны для каждого пациента и должны тщательно учитывать историю приема лекарств и предыдущее применение антибиотиков. В настоящее время культура мочи является наиболее часто используемым методом для выявления бактериальной колонизации и инфекционного статуса стентов после их установки. Однако отрицательный результат посева мочи не означает, что стент не имеет колонизации, поскольку чувствительность посева мочи для выявления колонизации стента составляет всего 21-40%, но увеличивается с увеличением срока установки стента. На самом деле, частота положительных культур мочи (несмотря на положительные культуры стента) относительно низка в течение короткого периода после установки стента. Это позволяет предположить, что бактерии, колонизирующие стент, еще не инфицировали мочу, но они инфицировали стент в процессе его установки. Кроме того, вид бактерий в моче обычно отличается от вида, обнаруженного на стенте. Вид бактерий на стентах варьировался в зависимости от сегмента, в котором тестировался стент. Эти результаты показывают, что, подобно биопленке, обнаруженной на катетерах Фолея, мембраны на мочеточниковых стентах часто состоят из множества грамположительных и грамотрицательных бактерий, что делает антибиотикотерапию против одной культуры мочи неэффективной. 5. Образование корки стента Как и при бактериальной колонизации, частота образования корки стента увеличивается со временем его установки. У пациентов с мочекаменной болезнью, которым был установлен стент, частота образования корочек составила 9,2% при удалении стента в течение 6 недель, 47,5% при удалении в течение 6-12 недель и до 76,3% при удалении после 12 недель. Хотя количество корок было больше в проксимальной и дистальной извитых частях, часть мочеточника в просвете обычно была более чистой или образовывала корочки последней. Это может быть связано с «очищающим» эффектом перистальтики мочеточника, в то время как свернутая часть стента находится в постоянном контакте с мочой в почке и мочевом пузыре. Процесс образования корки очень сложен, и хотя применяется множество материалов с различными физическими свойствами, ни один из них не может предотвратить отложение кристаллов, что в конечном итоге приводит к образованию корки. Из всех доступных материалов силикагель наименее склонен к образованию гуано и гидроксиапатитовых корок. Важно отметить, что степень образования корки тем или иным материалом в значительной степени зависит от используемого испытательного оборудования. Часто характеристики материалов против образования корки, заявленные некоторыми компаниями, основаны только на простых экспериментах in vitro и не описывают, что происходит с этими материалами у пациентов. Хотя простые тесты in vitro могут продемонстрировать, что эти материалы и/или покрытия могут противостоять образованию корки, фактическая проработка их функции в клиническом применении может быть основана только на соответствующих животных моделях in vivo или клинических испытаниях. Хотя точный механизм образования корки стента остается неясным, большинство считает, что образование корки является вторичным по отношению к образованию мочевой биопленки стента. Формирование биопленки начинается, когда белки мочи электростатически адсорбируются на поверхности биоматериала стента. Интересно, что поскольку образование корки происходит не мгновенно, большинство стентов отделяют гидрофильную оболочку от поверхности в течение короткого времени после имплантации, и эта оболочка предотвращает образование биопленки. Таким образом, постоянные изменения физических свойств поверхности стента полезны для предотвращения отложения биопленки и последующего образования корки. В одном из исследований было показано, что состав корки стента идентичен составу сопутствующих камней. Это очевидно, поскольку оба они инфильтрированы одной и той же мочой, и одни и те же компоненты пересыщены для образования камней. Действуют ли кристаллы и прилипают непосредственно к материалу стента, или они более плотно прилипают благодаря взаимодействию с компонентом биопленки, неизвестно. В двух исследованиях был проанализирован состав биопленок на поверхности скаффолдов с образованием и без образования корки. В целом, на поверхности строительных лесов присутствовало более 300 белков. Ig κ, IgH G1, α1 антитрипсин, гистон H2b и H3a были высоко связаны с формированием оболочки строительных лесов, в то время как уромодулин и гистон H2a были менее связаны. Авторы предполагают, что эти положительно заряженные белки могут притягивать отрицательно заряженные кристаллы и формировать оболочку. Другое исследование предполагает иной механизм. Он обнаружил, что биопленки скаффолда содержат кальций-связывающие белки, такие как мочевой регулятор и белок S-100. Эти белки позволяют кальцийсодержащим кристаллам прилипать к поверхности скаффолда. Это исследование также выявило присутствие белков крови, таких как плазменный альбумин, глобулин и фибронектин. Эти белки в биопленке стента могут взаимодействовать с гидроксиапатитом посредством электростатических сил, что позволяет предположить еще один механизм образования корки стента. Даже если стенты устанавливаются на умеренный срок (менее 8 недель), образование корки все равно является обычным явлением. Серьезное образование корки повышает сложность удаления стента, что потенциально может потребовать проведения нескольких процедур. Для руководства по лечению корочек стентов Акоста-Миранда и др. разработали систему классификации забытых, образующих корочки и кальцифицированных (FECal) стентов, основанную на их клиническом опыте решения этих проблем. Стенты градируются в зависимости от площади образования корки, и для каждой градации предусмотрены соответствующие лечебные мероприятия. Стент 1 класса поражает только дистальные конволюты стента, 2 класс связан с образованием корки в проксимальных конволютах, 3 класс включает образование корки как во 2 классе, так и в мочеточниковой части стента, 4 класс показывает образование корки как в дистальных, так и в проксимальных конволютах, а 5 класс показывает образование корки во всем стенте. Эта система градации отражает возрастающую сложность удаления стента с увеличением градации. Корки стента 5 класса ассоциируются с длительностью установки более 2 лет, что обычно происходит у пациентов, которые забывают удалить стент. Корки 4 и 5 классов часто требуют многократных процедур извлечения (1,94-2,7). Авторы также отметили, что удаление камней из дистальной части стента до обработки проксимальной части может повысить процент успеха экстубации. Некоторые авторы рекомендуют проводить предоперационную нефрограмму для подтверждения функции почечного аппарата, поскольку лечение тяжелых корок стента может потребовать уретерэктомии и открытой литотрипсии мочевого пузыря у пациентов с плохой функцией почек. Длительная установка стента делает неизбежным возникновение состояний 4 и 5 классов в системе классификации FECal, что обычно происходит у пациентов, которые забывают время извлечения стента. Для снижения частоты встречаемости стентов 4 и 5 классов некоторые исследовательские группы рекомендуют использовать электронные регистры стентов (ESR) для внесения информации о стентах, включая время установки и ожидаемое время удаления, в электронную медицинскую карту пациента (EMR). Система ESR должна предупреждать врача до предполагаемого времени удаления, а также предупреждать врача, когда смена стента не регистрируется в ЭМК или когда запись об удалении удаляется. Эта система значительно снизила частоту забытых удалений стентов с 12,5% до 1,5% через год, что служит убедительной поддержкой для использования этой системы в урологии. Для преодоления недостатков полимерных мочеточниковых стентов, таких как регулярная замена, непроходимость стента и неудачи из-за неспособности к экстернальной компрессии, исследователи изобрели металлические стенты (рис. 1). Эти стенты имеют конфигурацию как саморасширяющегося, так и обычного двойного J-образного стента. Один из типов двухъярусных металлических стентов называется резонансным стентом (Resonance?) и состоит из никель-кобальт-титан-молибденового сплава, закрытого с обоих концов. Пятилетний опыт использования стента Resonance был опубликован в исследовании 2013 года, когортном исследовании, включавшем 47 пациентов с общим количеством 139 металлических стентов, использованных для лечения хронической обструкции мочеточников вследствие доброкачественных и злокачественных заболеваний. Это наиболее полный отчет об использовании металлических стентов. Среднее время установки стента составило 8 месяцев, при этом частота неудач составила около 28% из-за боли, прогрессирования почечной недостаточности, рецидива инфекции мочевых путей, смещения стента, прогрессирования гидронефроза, гематурии, симптомов нижних мочевых путей и/или образования корки. Хотя для большинства людей эти осложнения являются значительными с точки зрения общего состояния пациента и функционирования стента, использование металлических стентов является приемлемым вариантом как при доброкачественных, так и при злокачественных заболеваниях. Недавно было опубликовано исследование долгосрочного наблюдения за саморасширяющимися металлическими стентами. В 2009 году в 11-летнем последующем исследовании анализировался термически расширенный металлический стент Memokath? 051. Несмотря на такие осложнения, как миграция стента, образование корки и грибковая инфекция, авторы пришли к выводу, что этот новый саморасширяющийся металлический стент эффективен в снижении обструкции мочеточника в долгосрочной перспективе и может быть безопасной альтернативой традиционным двойным J-образным стентам. Аналогичным образом, в другом исследовании, проведенном в 2000 году, сообщалось об опыте использования саморасширяющихся металлических стентов у 90 пациентов со злокачественной обструкцией мочеточника. Наиболее распространенные осложнения включали смещение стента, пролиферативную реакцию, образование корки или рост опухоли внутрь. Интересно, что у некоторых пациентов вторичные вмешательства не гарантировали проходимость мочеточника, что потребовало установки двойной J-трубки или наружного стента. Авторы пришли к выводу, что металлические стенты могут облегчить сдавление верхней уретры экстрауретеральной обструкцией на длительное время у отдельных пациентов. В отличие от саморасширяющихся металлических стентов, исследований баллонно-расширяющихся металлических стентов было немного. Одно исследование 12 пациентов со злокачественной обструкцией мочеточника показало безопасность и эффективность как расширяемых баллонами (n=6), так и саморасширяющихся (n=6) металлических стентов. В другом исследовании, включавшем девять пациентов с доброкачественной или злокачественной обструкцией мочеточника, сравнивалось использование саморасширяющихся стентов (n=8) и баллонно-расширяющихся стентов (n=1). В целом, у всех пациентов мочеточники остались открытыми, и осложнений не возникло. Авторы утверждают, что эти металлические стенты могут быть безопасной и эффективной альтернативой традиционным трубкам типа double-J. На сегодняшний день не проводилось крупномасштабных долгосрочных исследований, изучающих эффективность этих металлических стентов в мочеточнике. Необходимо провести больше таких исследований, прежде чем их можно будет рекомендовать для лечения обструкции мочеточника. Изображение 1.png Рисунок 1: Внешний вид и установка металлического мочеточникового стента a. Трубка двойного стента J может быть изготовлена из металла или пластика и устанавливается в центре просвета с помощью винта и металлической направляющей проволоки. Баллон удаляется, и трубка стента устанавливается в непосредственном контакте со стенкой. c. Для установки саморасширяющегося стента Memokath 051 требуется направляющая проволока, ножны и система введения. После установки стента прямой контакт со стенкой трубки может быть осуществлен под промыванием горячей стерильной мочой. 2. Новые конструкции металлических стентов Исследования в области конструкции мочеточниковых стентов были направлены на разработку новых стентов, которые могут преодолеть недостатки металлических и полимерных стентов, описанных выше. Новые стенты, которым уделяется наибольшее внимание, — это более гибкие металлические стенты с лекарственной изоляцией, а также стенты, изготовленные из материалов, поддающихся естественной деградации (которые могут растворяться со временем). (1) Гибкие металлические стенты Актуальной темой исследований является повышение удобства металлических стентов. Более гибкая конструкция стента позволяет ему адаптироваться к форме мочеточника при движении пациента. Стент Snake — это позолоченная версия стента Passage, который недавно был представлен как металлический спиральный стент со спиралевидной структурой, увеличивающей как гибкость, так и радиальное сопротивление стента. В отличие от стента Resonance?, который плотно обмотан направляющей проволокой из нержавеющей стали, стенты Passage? и Snake не имеют плотной обмотки и открыты с обоих концов, что повышает гибкость и удобство стента для пациента. Одно исследование показало, что стенты Passage и Snake имеют значительно меньшую прочность на разрыв и более высокое сопротивление радиальному сжатию по сравнению со стентами Resonance и Silhouette. Более низкая прочность на разрыв является важным фактором комфорта пациента, а также предотвращает смещение стента. Повышенная прочность на радиальное сжатие предотвращала рост опухоли внутрь или обструкцию из-за сжатия стента. Интересно, что полиморфное покрытие на стент 7Fr Snake увеличило прочность стента на растяжение и уменьшило сопротивление радиальному сжатию. Этот вывод позволяет предположить, что толщина стента лучше определяет прочность на сжатие, чем его конструкция и дизайн. Авторы предполагают, что стент 6 Fr может быть более эффективным, чем более крупный стент 7 Fr, для уменьшения экстроренной обструкции мочеточника. Еще предстоит выяснить, улучшат ли новые, более гибкие металлические стенты общий комфорт пациента. (2) Металлические стенты с лекарственной изоляцией Для преодоления осложнений металлических стентов, таких как рестеноз, некоторые учреждения исследовали саморасширяющиеся металлические стенты с лекарственной изоляцией. Эти стенты используются в других областях медицины, таких как лечение коронарных и сосудистых заболеваний, где они применяются для предотвращения рестеноза просвета. Доклинические и клинические исследования выявили ограниченную эффективность традиционных мочеточниковых стентов с лекарственной изоляцией double-J, возможно, из-за низкой концентрации лекарств в тканях мочеточника. Транспорт лекарств в саморасширяющихся стентах аналогичен таковому в кардиологии с более высокой эффективностью по сравнению с обычными металлическими стентами. Их механическое расширение, напоминающее эшафот, обеспечивает высвобождение лекарства в непосредственной близости от ткани. Первое соответствующее исследование по проверке эффективности металлических стентов с паклитакселом на свиньях показало, что через 21 день после установки большинство голых металлических стентов были заблокированы или стенозированы из-за пролиферативной реакции, в то время как мочеточники в присутствии стентов с лекарственным покрытием оставались открытыми. Другое исследование, проведенное на моделях свиней и кроликов, показало, что металлические стенты с зотамоксом предотвращали возникновение окклюзии мочеточника более чем через 8 недель после установки. Оба исследования представляют собой успешные примеры использования расширяемых металлических стентов с лекарственным покрытием для остановки обструкции мочеточника (вызванной пролиферацией тканей, вызванной стентом). Учитывая, что большинство металлических стентов используется для лечения злокачественной обструкции мочеточника, а злокачественная ткань может реагировать не так, как нормальная ткань, необходима дальнейшая оценка эффективности этих стентов в аналогичных условиях. Кроме того, расширяющие стенты, в отличие от двойных J-образных, поддерживают стенку мочеточника и непосредственно взаимодействуют с тканями мочеточника, что может вызвать потенциальную травму и дисфункцию мочеточника. Поэтому влияние расширяющих стентов на физиологическую функцию мочеточника также требует глубокого изучения. Естественно рассасывающиеся стенты Естественно рассасывающиеся стенты могут преодолеть некоторые осложнения, связанные со стентами, и являются одной из самых популярных конструкций стентов. Резорбируемые стенты могут уменьшить частоту связанных со стентами осложнений, связанных с удалением или облитерацией полиморфных стентов. Естественный деградирующий стент имеет больше преимуществ, чем резорбируемый. Физические свойства его поверхности изменяются по мере деградации стента, что может уменьшить действие и адгезию бактерий, отложение биопленки и образование корки. Естественно, деградирующие стенты более комфортны для пациента, поскольку материал более мягкий. Другие преимущества включают раннюю деградацию свернутой части, что может уменьшить раздражение мочевого пузыря и возникновение везикоуретерального рефлюкса во время мочеиспускания. Основные материалы, разлагающиеся естественным путем, включают полигликолевую кислоту, полимолочную кислоту, сополимеры полимолочной кислоты с этаноловой кислотой и альгинаты. Ранние знания о естественно деградирующих стентах включали тот факт, что деградацию можно контролировать с помощью лекарств, и этот контроль выражался в том, что рН мочи можно было изменять в зависимости от времени установки стента, чтобы вызвать начало деградации. Испытания in vitro показали, что этот материал был стабилен в искусственной моче при pH <7, но деградировал в течение 48 часов при ph >7. Хотя очень заманчиво контролировать деградацию скаффолда путем изменения pH мочи, существует множество ограничений для применения этого метода. Это связано с тем, что изменение pH мочи может привести к чрезмерной кристаллизации. (1) Доклинические исследования Стенты на основе сополимеров полимолочной кислоты, полимолочной кислоты и этаноловой кислоты использовались с некоторым успехом в ранних моделях на животных, но дальнейшего развития не произошло. Например, в двух исследованиях деградирующий PLA скаффолд имел хорошие дренажные характеристики и антирефлюксные свойства, но его эффективность деградации и биосовместимость были низкими. Напротив, в испытаниях с использованием собак в качестве модели было обнаружено, что эти стенты полностью растворяются через 12 недель и обладают лучшей биосовместимостью, чем обычные пластиковые стенты. Кроме того, стенты из полимолочной кислоты были эффективны в предотвращении гидронефроза в модели травмы мочеточника у собак. Исследователи изучили функцию стентов из сополимера полимолочной кислоты и этаноловой кислоты в свиной модели пиелотомии и обнаружили, что они обладают хорошими рентгенографическими и дренажными свойствами, но их плохая биосовместимость ограничивает их дальнейшее развитие и использование. Другое исследование показало отсутствие осложнений при использовании стента из сополимера полимолочной кислоты и этаноловой кислоты после парацентезной пиелотомии. На свиной модели укороченный спиральный стент из того же материала показал превосходные дренажные и антирефлюксные свойства, но не был специально протестирован на биосовместимость. (2) Клинические исследования и текущие разработки В настоящее время в рамках крупного клинического исследования оценивается роль временного стента для дренирования мочеточника, изготовленного из альгинатного полимера, который, как показали клинические исследования I и II фазы, способствует оттоку мочи при хорошей совместимости и безопасности. Стент рассчитан на присутствие в течение не менее 48 часов до деградации, однако недостаточная деградация у некоторых пациентов может привести к необходимости вторичного удаления нерастворившихся фрагментов. Медиана времени до деградации стента составила 15 дней. У трех пациентов остаточные фрагменты присутствовали более 3 месяцев и в конечном итоге потребовали экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии и уретероскопического лечения для удаления. Хотя осложнения этого стента ограничили его коммерческую разработку из-за опасений по поводу возможности образования камней из остаточных фрагментов, мы смогли многое узнать из этого исследования об использовании естественно деградирующих стентов. На сегодняшний день наиболее перспективным естественным деградирующим мочеточниковым стентом является стент Uriprene, который состоит из непрозрачного полимера гликолевой кислоты и молочной кислоты. Новизна этого стента заключается в том, что он разрушается в направлении от дистального (внутри пузыря) к проксимальному (внутрипочечному), предотвращая обструкцию мочеточника, вызванную разрушенными фрагментами. Более того, деградация от дистального к проксимальному направлению должна позволить почечной извитой части стента как можно быстрее пересечь мочеточниково-пузырное соединение, что потенциально может уменьшить симптомы мочевого пузыря, подавить везикоуретеральный рефлюкс и улучшить дискомфорт ипсилатерального ствола во время мочеиспускания. Исследования стента Uriprene первого поколения на модели свиньи показали его стабильность и биосовместимость. Он начал разрушаться на 4-й неделе, и все стенты полностью разрушились предсказуемым образом в течение 7-10 недель. Усовершенствования материала стента Uriprene облегчили установку и функционирование стента, обеспечив отличный дренаж и снизив частоту гидронефроза, при этом показав предсказуемую деградацию в течение 2-4 недель. Кроме того, уровень воспаления у животных, которым был установлен стент Uriprene, был значительно ниже, чем у животных, которым был установлен обычный стент. Это говорит о том, что стент Uriprene вызывает меньше раздражения. Предстоят клинические исследования эффективности и переносимости окончательной версии этого стента. Хотя естественно деградирующие стенты могут снизить заболеваемость пациентов, стенты, разрушающиеся в течение 3 недель, могут быть пригодны не во всех случаях, так как время, необходимое для поддержания стента, варьируется в разных случаях, например, при стенозе мочеточника или после ударно-волновой литотрипсии. Поэтому использование естественно деградирующих стентов должно основываться на клинических требованиях и ожидаемой продолжительности поддержания стента. (3) Конструкции с лекарственной элюцией и естественной деградацией Технология стентов с естественной деградацией может сыграть важную роль в разработке будущих мочеточниковых стентов. Естественная деградация стента может быть эффективна в конкретных клинических ситуациях. В целом, для мочеточниковых стентов было найдено несколько технологий покрытия и элюирования, которые улучшают биосовместимость и переносимость. Комбинированное использование этих новых технологий в конструкции естественно деградирующих стентов является совершенно новой областью. Самой простой техникой для комбинированного использования является лекарственная элюция, которая уже широко применяется в сердечно-сосудистой системе. Однако в урологии применение лекарственно-элюирующих и естественно-деградирующих стентов ограничено. В 2009 году было проведено исследование, показавшее, что деградирующий простатический уретральный стент способен высвобождать ингибиторы 5-альфа-редуктазы непосредственно в простату пациентов с РПЖ и стриктурами уретры. Предполагалось, что местное высвобождение препарата в стенте уменьшит количество дигидротестостерона и сократит объем простаты. Это исследование впервые продемонстрировало эффективность методов лекарственной элюции в сочетании с биодеградируемыми стентами. Однако это оказалось не столь эффективным, как ожидалось: примерно половине пациентов потребовался катетер в лобковой дуге к 1 месяцу из-за острых стриктур уретры или сопутствующих заболеваний. Возможно, установка другого стента того же типа или увеличение дозы лекарственного препарата в стенте позволило бы избежать этого осложнения. (4) Тканеинженерные скаффолды В дополнение к методам лекарственной элюминации существует множество других потенциальных способов конструирования естественно разлагающихся материалов для удовлетворения конкретных клинических потребностей. Одно исследование показало, что строительные леса, созданные с использованием хондроцитов, могут быть использованы как in vivo, так и in vitro. В этой конструкции аутологичные хондроциты имплантируются в трубчатую сетчатую структуру, состоящую из полигликолевой кислоты и сополимера поли(молочной кислоты)-гликолевой кислоты. Поскольку хондроциты являются аутологичными, этот скаффолд должен обладать превосходной биосовместимостью. Исследования in vivo покрытых аутологичной тканью скаффолдов в тканевой инженерии уже развиваются и могут открыть новые пути для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Стенты с мембраноподобным аутологичным тканевым покрытием на поверхности имеют более благоприятный ответ хозяина по сравнению с обычными стентами. После удаления стента стент содержит в основном коллаген и фибробласты, что позволяет предположить, что in vivo происходит восстановление тканей, а не воспалительный процесс. (5) Другие перспективы Некоторые принципы, найденные в других областях стент-инженерии, могут быть применены к разработке деградирующих мочеточниковых стентов. Например, в одном исследовании сообщалось об успешном использовании естественно деградирующих металлических магниевых стентов при стентировании коронарных артерий. Деградирующий материал в кровотоке должен быть растворен в инертном веществе, которое не повреждает систему кровообращения или какой-либо орган. К счастью, требования к разлагаемым материалам в мочевыводящих путях не такие строгие, как в других частях тела, поскольку разлагаемые фрагменты могут быть выведены с мочой. Поэтому эти материалы должны распадаться на макромолекулы, которые не должны взаимодействовать с центральной физиологической системой или повреждать ее. Резюме Несмотря на высокую частоту осложнений, связанных с мочеточниковыми стентами, они по-прежнему являются незаменимым инструментом в урологии. Было проведено множество исследований, направленных на преодоление распространенных осложнений, но ни одно из них не решило проблему полностью. Несмотря на это, исследования урологических стентов остаются интересной и захватывающей областью. Идеальный стент будет сочетать в себе многие характеристики стентов, которые были разработаны и испытаны на сегодняшний день. Мы можем предсказать, что стент будущего будет биодеградируемым, с покрытиями и элюирующими компонентами. Он будет предназначен не только для лечения осложнений, связанных со стентами, но и для лечения других урологических заболеваний (например, литотрипсия при активных камнях). Что касается конструкции материалов стентов, то, хотя было проведено много исследований по поддержанию проходимости и деградации в течение желаемого периода времени, необходимы дополнительные исследования для изучения того, как можно улучшить эти конструкции, чтобы обеспечить доставку точных доз лекарств в ткани мочеточника.