В последние годы, с развитием мультидисциплинарных подходов, усовершенствованием хирургических методов и появлением новых химиотерапевтических средств, метастазы в печень при колоректальном раке были признаны потенциально излечимыми заболеваниями. В этой статье мы обсудим соответствующие методы лечения метастазов печени при колоректальном раке.
I. Хирургическое лечение
(Хотя выживаемость пациентов с метастазами в печень при колоректальном раке увеличилась с обновлением химиотерапевтических препаратов, а у некоторых пациентов даже наблюдается полный ответ (ПО), добиться излечения только с помощью химиотерапии невозможно. Медиана выживаемости пациентов с радикальной резекцией метастазов печени может достигать 35 месяцев, а 5-летняя выживаемость может достигать 30-50% (1). Китайские рекомендации 2010 года по лечению метастазов печени при колоректальном раке четко сформулировали следующие показания к хирургическому лечению метастазов печени при колоректальном раке
( 1 ) Первичный очаг колоректального рака может быть или был радикально резецирован.
( 2 ) Метастазы печени могут быть полностью резецированы (R0) в соответствии с анатомической основой печени и объемом поражения, при этом необходимо сохранить достаточную функцию печени с 30%-50% остаточного объема печени.
( 3 ) Общее состояние пациента позволяет исключить неоперабельные внепеченочные метастатические поражения.
С развитием хирургических методов операция у пациентов с метастазами в печень при колоректальном раке больше не ограничивается размером, количеством, расположением, распространением и хирургическими полями внепеченочных метастазов метастазов. Кроме того, пациентам с неоперабельными метастазами в печени должна быть выполнена резекция как можно скорее, если метастазы являются резектабельными после предоперационной конверсионной терапии. Пациенты, у которых метастазы в печени «исчезают» после неоадъювантной химиотерапии, по-прежнему нуждаются в хирургической резекции.
Нехирургическое лечение
1.Химиотерапия
Системная химиотерапия является стандартным методом лечения, позволяющим повысить выживаемость, уменьшить симптомы, связанные с опухолью, и улучшить качество жизни пациентов с метастазами в печень при колоректальном раке. 5-ФУ был основным препаратом для системной химиотерапии пациентов с неоперабельными метастазами в печень в течение последних 40 лет. 5-ФУ в качестве монотерапии позволяет увеличить медиану выживаемости на 8-11 месяцев (3). Появление новых пероральных препаратов, капецитабина и S1, сделало препараты на основе флуороурацила более доступными и укрепило их позиции в качестве основополагающих средств. Фторурацил в сочетании с оксалиплатином (FOLFOX или XELOX) или иринотеканом (FOLFIRI или XELIRI) позволил добиться частоты ответов от 30% до 56% и средней выживаемости от 18 до 21 месяца. Эти варианты лечения стали в настоящее время основными (4-6). Даже в качестве препаратов второй линии комбинированная химиотерапия может продлить выживаемость до 12 месяцев (7). Нейротоксичность оксалиплатина и вызывающее диарею действие иринотекана часто ограничивают дозу препарата и иногда вынуждают прекратить лечение (6,8).
2.Таргетная терапия
Целевые препараты, используемые в клиническом лечении, — это бевацизумаб, цетуксимаб и панитумумаб. Бевацизумаб, человеческое моноклональное антитело против VEGF, используется в качестве первой или второй линии лечения в сочетании с химиотерапией для продления безболезненной выживаемости. Бевацизумаб в комбинации с таблетками флуороурацила и иринотеканом (в качестве терапии первой линии) или с FOLFOX (в качестве терапии второй линии) продлевает общую выживаемость по сравнению с химиотерапией (9). Лечение цетуксимабом и панитумумабом зависит от экспрессии гена K-ras (10). Цетуксимаб, применяемый в первой линии терапии, улучшает общую выживаемость при монотерапии по сравнению с FOLFIRI (10,11). Исследования первой линии терапии подтвердили среднюю общую выживаемость почти 2 года у пациентов с метастатическим раком кишечника (12). При лечении второй линии средняя выживаемость достигает 13 месяцев (13). Панитумумаб ограничен третьей линией терапии. Распространенным побочным эффектом цетуксимаба и панитумумаба является повреждение кожи. Общими побочными эффектами бевацизумаба являются гипертония, артериальная эмболия, протеинурия и нарушение заживления ран (9).
3. Местное лечение
Эмболизация печеночной артерии и перфузионная химиотерапия
Инфузия печеночной артерии (ИПА), которая включает временную канюляцию через печеночную артерию и повторное введение препарата через постоянную канюлю, имеет частоту осложнений до 57%, включая кровотечение, инфекцию, гематому, связанную ишемию и окклюзию печеночной артерии (14,15), без смертельных исходов (16). Перфузия печеночной артерии (ППА) в качестве местной химиотерапии в сочетании с системной химиотерапией не оказала значительного влияния на прогрессирование заболевания (17-19). Также нет значительного преимущества в общей выживаемости (20,21), и ожидается, что локальная химиотерапия будет сокращаться по мере появления более эффективных системных химиотерапевтических средств. Трансартериальная химиоэмболизация (TACE): по имеющимся данным, это лечение приносит пользу 80% пациентов (22,23), а средняя выживаемость составляет от 9 до 62 месяцев при терапевтическом дозировании (22). В недавнем исследовании сообщалось о двухлетней выживаемости в 28% в качестве лечения второй линии (24).
Абляционные методы лечения
Методы абляции включают термическую абляцию, радиочастотную абляцию (РЧА), лазерно-индуцированную термотерапию (ЛИТТ), микроволновую терапию, высокоинтенсивную агрегированную ультразвуковую терапию и криотерапию.
(1) Метод термической абляции
Термическая абляция генерируется волнами тепловой энергии через ткань печени, что приводит к некрозу за счет повышения температуры ткани. Необратимое повреждение клеток происходит, когда температура клеток достигает 42-45°C в течение 30-60 минут. Метод абляции in situ требует термически безопасного диапазона примерно 0,5-1 см вокруг метастазов, чтобы снизить вероятность рецидива опухоли (25).
(2) Радиочастотная абляция (RFA)
Радиочастотная абляция широко используется, и ее клиническая терапевтическая ценность широко признана. Лечение проводится с помощью радиочастотной иглы, введенной в центр метастаза в качестве электрода, с мощностью 15-50 Вт и частотой переменного тока 350-480 Гц, и ток вызывает колебания ионов ткани опухолевых клеток, в результате чего возникает фрикционное тепло, так что местная температура может подняться до 100°C, что приводит к коагуляционному некрозу и необратимому повреждению тканей. К распространенным осложнениям относятся лихорадка, боль, легочные осложнения (например, плевральный выпот, пневмоторакс), печеночная недостаточность, абсцесс печени, кровотечение вследствие повреждения сосудов или желчевыводящих путей, утечка желчи и перфорация желудочно-кишечного тракта (26). Данные показывают, что выживаемость после РЧА составляет 78% в течение одного года, 64% в течение двух лет и 25% в течение трех лет (27-29). Радиочастотная абляция в сочетании с системной химиотерапией имеет 5-летнюю выживаемость до 30% (30,31).
(3) Лазерно-индуцированная тепловая терапия (LITT)
Волокна из кварцевого кристалла диаметром 400-600 мкм помещаются в метастазы, и лазер с длиной волны 800-1064 нм используется для создания локального теплового эффекта с целью уничтожения метастатических клеток. Частота осложнений составляет примерно 7,5% и включает плевральный выпот, пневмоторакс, абсцесс печени, желчное кровотечение, холангит, гематому печени, брадикардию, эмболию легких, лихорадку и боль. Смертность в течение 30 дней составляет примерно 0,1% (32,33). Местный контроль опухоли может быть достигнут у 97% пациентов (34-36).
(4) Микроволновая абляционная терапия (MWA)
Микроволны с частотой 900 МГц перемешивают молекулы воды в ткани, выделяя тепло, что приводит к коагуляционному некрозу. Зона коагуляционной абляции размером 2 см может быть создана за 1 минуту при высокой энергии 70-90 Вт (37). По сравнению с РЧА, микроволновая абляция обеспечивает более высокую температуру внутри опухоли, более короткое время лечения и более полную инактивацию опухоли (38). Осложнения микроволновой терапии включают бессимптомный плевральный выпот, абсцесс печени, внутрибрюшное кровотечение, имплантацию опухоли и стриктуру желчных протоков (39,40). Имеются данные, подтверждающие трехлетнюю выживаемость до 51% и пятилетнюю выживаемость 32% при использовании микроволновой терапии (41-43). По сравнению с химиотерапией, микроволновая терапия в сочетании с перфузией печеночной артерии или системной химиотерапией может значительно улучшить выживаемость пациентов с нерезекционными метастазами в печени (44,45).
(5) Высокоинтенсивная агрегированная ультразвуковая терапия
Высокоинтенсивный агрегированный ультразвук — это инновационный метод, используемый для лечения in vitro различных опухолей, таких как рак простаты и рак почки. Он может повышать температуру ткани до 60°C, что приводит к коагуляционному некрозу опухолевых клеток, а его механическое воздействие способствует разрушению опухолевых клеток в дополнение к повышению температуры (46). Изменения ткани печени, такие как жировая печень или фиброз печени, не подходят для этого метода лечения, так как высокоинтенсивное агрегированное ультразвуковое воздействие может привести к чрезмерному повреждению клеток (47).
(6) Криотерапия
Криотерапия — это использование жидкого азота или аргона для доведения температуры опухолевой ткани до -180°C. Внутри опухоли образуются кристаллы льда. Внутри клеток образуются кристаллы льда, которые механически повреждают опухолевые клетки, а ткань на краю зоны абляции разрушается из-за обезвоживания и закупорки мелких сосудов. Уровень осложнений после лечения составляет около 30%, включая кровотечение, инфекцию желчных путей, абсцесс печени, пневмонию, транзиторное повышение трансаминаз, тромбоцитопению и почечную недостаточность. Смертность находится в диапазоне 1,5-4% (48,49). Риск холодового шока повышается, если обработке подвергается более 35% ткани печени (48,50). Могут возникнуть системные нарушения, индуцированные цитокинами, такие как лихорадка и тахикардия, одышка, ОРДС и ДВС и почечный тубулярный некроз. При криохирургии печени трехлетняя выживаемость составляет 44%, а пятилетняя — 26% (51-53). Использование этого метода лечения сократилось из-за высокой частоты местных рецидивов и осложнений.
IV. Лучевая терапия
Внешняя лучевая терапия
Внешняя лучевая терапия включает конформную радиотерапию, радиотерапию с модулированной интенсивностью, стереотаксическую радиотерапию, протонную радиотерапию, радиотерапию тяжелыми ионами и брахитерапию. Внешнее облучение является неинвазивным методом лечения для пациентов, которые не подходят для хирургического или абляционного лечения. В прошлом этот метод лечения был не очень полезен, главным образом потому, что облучение всей печени плохо переносилось, а окружающие прилегающие ткани были чувствительны к радиации и легко повреждались. Достижения в технологии облучения сделали локальное облучение метастазов печени более безопасным, включая конформное облучение, наведение изображения, стереотаксическое и управление дыхательными движениями. Облучение протонным пучком в настоящее время проходит I фазу клинических испытаний.
(1) Радиотерапия всей печени
Она в основном используется для пациентов с локализованными болезненными метастазами в печени, и ее наиболее серьезным осложнением является лучевая болезнь печени, которая часто возникает через 3 месяца после лечения (54), с клинической картиной без желтушной гепатомегалии, асцита и повышенных трансаминаз. Эффект от радиотерапии всей печени в сочетании с химиотерапией лучше, чем от одной только радиотерапии (55,56).
(2) Стереотаксическая радиотерапия (SBRT)
Это 4D-терапия, которая позволяет достичь высокого уровня качества, такого как наведение изображения, точное позиционирование и конформное распределение дозы. Клинические испытания I и II фазы показали, что это лечение позволяет достичь хорошего местного контроля опухоли и долгосрочной выживаемости пациентов (57-59). SBRT может безопасно лечить метастазы печени при раке кишечника с дозами свыше 47 Гр для контроля местных поражений, но оптимальная доза не ясна (57,60). существуют осложнения, связанные с SBRT.
(3) Брахитерапия с интерстициальным введением ткани
Использование иридия-192 в качестве источника излучения для брахитерапии является высокоспециализированным методом радиотерапии печени, который может быть выполнен лишь в нескольких центрах по всему миру. Лечебный эффект схож с эффектом лазерно-индуцированной термотерапии (61).
Селективное внутреннее облучение (SIRT)
Как метод ядерной медицины, это комбинированное применение радиотерапии и эмболизации, при котором миллионы радиоактивных микрочастиц имплантируются через канюлю печеночной артерии для блокирования мелких ветвящихся сосудов печеночной артерии с целью уменьшения кровоснабжения опухоли. В настоящее время SIRT используется в качестве третьей и четвертой линии терапии для пациентов с неоперабельными множественными метастазами в печень. Клинические испытания II фазы показали, что комбинация с химиотерапией значительно продлевает общую выживаемость.