Инфантильная гемангиома (ИГ) — наиболее распространенная доброкачественная опухоль у младенцев, частота которой достигает 10% у белых детей, а соотношение мужчин и женщин составляет 1:3. У недоношенных новорожденных или новорожденных с низкой массой тела частота заболевания может достигать 22-30%. Затем следует характерный период спонтанной регрессии, который может длиться до 5-6 лет. Наконец, наступает период восстановления, длящийся около 10 лет, который характеризуется постепенным замещением сосудистой ткани фиброзно-жировой тканью. Хотя для гемангиом характерна спонтанная регрессия, необходимость их лечения была спорной. Однако последние литературные данные показывают, что на практике почти у 50% пациентов с гемангиомами в зрелом возрасте сохраняются косметические последствия, такие как расширение капилляров, образование рубцов, остатки фиброзно-жировой ткани и атрофия эпителия. Очень небольшое количество быстро пролиферирующих гемангиом с серьезными осложнениями также может привести к серьезным функциональным нарушениям и даже угрожающим жизни состояниям. Согласно руководству по диагностике и лечению гемангиом и сосудистых мальформаций 2005 года Группы сосудистых заболеваний Комитета по челюстно-лицевой хирургии Китайского общества челюстно-лицевой медицины, агрессивное лечение должно проводиться немедленно, если: 1) ВГ быстро растет, находится в важных областях, таких как рот и лицо, и угрожает жизни или функции жизненно важных органов; 2) ВГ связана с кровотечением, инфекцией или изъязвлением; 3) ВГ связана с тромбоцитопенией. синдром Касабаха-Мерритта. В настоящее время основными методами лечения гемангиомы являются лекарственная терапия, лазерная терапия и хирургия. Однако в больших и тяжелых случаях ВГ с серьезными осложнениями фармакологическое лечение, несомненно, является наиболее эффективным и быстрым. В данном обзоре представлены широко используемые препараты для лечения ВГ и механизм их действия, а также даны некоторые рекомендации для дальнейшей рационализации лечения ВГ в будущем. 1. Глюкокортикоидная терапия Глюкокортикоиды являются препаратами выбора для лечения тяжелых ВГ с 1960-х годов. Гемангиомы, связанные с застойной сердечной недостаточностью, тромбоцитопенией, влияющие на такие важные функции, как зрение или дыхание, и поражения, расположенные в анатомических областях, склонных к порокам развития, являются показанием для пероральной гормональной терапии. Ретроспективное исследование показало, что во время лечения глюкокортикоидами у одной трети детей с ВГ наблюдалась выраженная регрессия поражений, у другой трети — стабильные поражения, которые не прогрессировали, а последняя треть была нечувствительна к глюкокортикоидной терапии. Существует два вида пероральной глюкокортикоидной терапии. Первый — это системный пероральный преднизон в высоких дозах, обычно в дозе 2-4 мг/кг/день, принимаемый перорально один раз в день утром. Если ИГ прекращает расти или становится меньше в течение 2 недель, продолжают принимать ту же дозу; если это неэффективно, дозу увеличивают до 5 мг/кг/день и снова оценивают эффект через 2 недели. Дозу постепенно снижают в течение первых 6-8 недель до полного прекращения приема. Другим методом введения глюкокортикоидов является местное интрализиональное введение IH. Наиболее часто используемыми из них являются третиноин и бетаметазон. Обычно используется максимальная доза 20 мг третиноина и 3 мг бетаметазона, чтобы уменьшить побочное действие глюкокортикостероидов на организм. Согласно фармакокинетическому принципу действия препарата, обычно смесь третиноина и бетаметазона вводится повторно с интервалом в 4-6 недель после первой инъекции, и обычно требуется 3-4 инъекции для эффективного контроля быстрого развития ВГ. Некоторые исследования показали, что эффективность местного лечения глюкокортикоидами варьирует при ВГ с различными размерами поражения, и что около 30% пациентов с ВГ имеют тенденцию к дальнейшему увеличению поражения при снижении дозы глюкокортикоидов и требуют повторного лечения. В целом, при ВГ более чем на 60% эффективны топические инъекции глюкокортикостероидов. Даже при краткосрочной системной терапии глюкокортикостероидами существует ряд общих побочных эффектов, обусловленных высокой дозой лечения. К ним относятся нарушения сна, повышенная возбудимость, центростремительное ожирение, подавление адренокортикоцитов и задержка роста. По сравнению с системной глюкокортикоидной терапией при ВГ, внутриплевральные местные инъекции глюкокортикоидов значительно реже вызывают системные побочные эффекты. Однако важно отметить, что при местном введении глюкокортикоидов в периорбитальный ВГ существует риск окклюзии артерий сетчатки. Глюкокортикоиды эффективны при лечении ВГ в основном за счет быстрого апоптоза эндотелиальных клеток сосудов ВГ, что, согласно некоторым исследованиям, может быть достигнуто за счет регуляции митохондриального генома цитохрома. Недавно было показано, что глюкокортикоиды могут вызывать дифференцировку сосудистых эндотелиальных клеток путем ингибирования рецептора преадипоцитов, ингибитора адипозности, и позволяют постепенно замещать поражения ВГ жиром. Глюкокортикоиды также могут быть использованы для индуцирования превращения клеток мезенхимальной ткани в адипоциты путем индуцирования пероксидаза-активных рецепторов. Конечно, когда эти механизмы будут более четко определены, будут сделаны дальнейшие разработки в индивидуальном лечении ВГ с помощью глюкокортикоидов. 2. Лечение интерферонами Интерфероны использовались для противовирусной терапии в основном у иммунодефицитных пациентов, прежде чем их стали применять для лечения ВГ. Они используются в лечении ВГ и являются препаратами второй линии в лечении ВГ уже почти 20 лет. Существует два типа интерферона: интерферон-2α и интерферон-2β. Интерферон-2α является основным препаратом, используемым для лечения ВГ. Интерферон-2α обычно используется в начальной дозе 1 млн ЕД на квадратный метр площади поверхности тела, вводимой подкожно один раз в день, а затем увеличивается до 3 млн ЕД на квадратный метр площади поверхности тела, вводимых подкожно один раз в день в течение 6-12 месяцев. Применение интерферона-2α у детей с ВГ, не получающих глюкокортикоидную терапию, эффективно более чем на 90%. Однако у большинства детей с ВГ, родившихся недоношенными, некоторые поражения рецидивируют после прекращения приема интерферона-2α, что приводит к необходимости повторного лечения. Интерферон-2α также можно вводить внутрикожно путем инъекции 3 млн ЕД на квадратный метр поверхности тела один раз в день в течение первой недели, а затем один раз в неделю в среднем в течение 6-8 недель. Преимуществами являются короткий курс лечения и малое количество осложнений. Побочные эффекты интерфероновой терапии включают лихорадку, гриппоподобные симптомы, желудочно-кишечные реакции, сыпь и преходящее повышение уровня печеночных ферментов. Все эти побочные эффекты обратимы после прекращения приема препарата. Наиболее серьезным побочным эффектом интерфероновой терапии является нейротоксичность, в основном в коре центральной нервной системы, причем самым серьезным осложнением является необратимый спастический двусторонний паралич конечностей, который возникает даже после отмены интерферона-2α. Однако было замечено, что нейротоксические побочные эффекты обычно возникают на более поздних стадиях лечения, поэтому возникновение нейротоксичности может быть связано с продолжительностью лечения, а не с максимальной дозой препарата. Поэтому использование интерферона в лечении ВГ должно быть ограничено препаратами второй линии, а неврологические осмотры и функциональные тесты печени должны проводиться регулярно в течение курса лечения для раннего выявления побочных эффектов. Другой препарат, имиквимод, в последние годы используется наружно для лечения поверхностных форм ВГ с хорошими результатами. Крем имиквимод был первым иммуномодулирующим препаратом местного действия, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения наружных генитальных бородавок в 1997 г. Об использовании имиквимода для лечения инфантильных гемангиом впервые сообщил Мартинес в 2002 г. По данным исследования, имиквимод был использован для лечения младенческих гемангиом. Согласно исследованию, имиквимод в основном действует как индуктор интерферона. В экспериментах in vitro было обнаружено, что интерферон-2α подавляет пролиферацию опухолей гемангиомы путем ингибирования миграции эндотелиальных клеток сосудов. Хотя интерферон эффективен при лечении тяжелого ВГ, когда глюкокортикоидная терапия неэффективна, его можно отнести только к препаратам второй линии в лечении ВГ из-за непредсказуемых потенциальных побочных эффектов. 3. противоопухолевые препараты В настоящее время основными противоопухолевыми препаратами, используемыми для лечения ВГ, являются пиниамицин и винкристин. Основной механизм действия винкристина заключается в ингибировании митоза клеточного ядра, и он широко используется в химиотерапии различных злокачественных опухолей. Было показано, что его можно использовать для лечения ВГ, когда глюкокортикоидная терапия неэффективна или не переносится. Доза винкристина при ВГ составляет от 0,05 мг до 0,75 мг на квадратный метр поверхности тела, вводится внутривенно один раз в 2-3 недели и может применяться 3-4 раза подряд. Основными побочными эффектами винкристина является его нейротоксичность, и у некоторых пациентов могут наблюдаться снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, паралитическая кишечная непроходимость и боли в костях. Важно отметить, что младенцы и дети переносят нейротоксичность винкристина лучше, чем взрослые, поэтому если нейротоксичность возникает у младенцев и детей, она не очевидна. Кроме того, к менее распространенным побочным эффектам относятся алопеция, лихорадка и сыпь. Винкристин оказывает местное раздражающее действие на ткани, и препарат не должен вытекать наружу, иначе он может вызвать местный некроз. Учитывая эти побочные эффекты, при назначении винкристина детям с ВГ необходима консультация детского онколога, регулярные плановые неврологические осмотры и анализы цельной крови. Винкристин может подавлять пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток путем ингибирования ядерного митоза, что в основном осуществляется путем предотвращения полимеризации нитевидного тубулина в середине деления клетки и в конечном итоге может привести к апоптозу сосудистых эндотелиальных клеток. Экспериментальные модели показали, что малые дозы винкристина могут ингибировать ангиогенез, что позволяет предположить, что винкристин может участвовать в индуцировании конечного апоптотического пути при лечении ВГ. Вторым противоопухолевым препаратом для лечения ВГ является пингянмицин. Пинъянмицин — это противоопухолевый препарат, выделенный из культур Actinomyces. Основным фармакологическим механизмом является ингибирование связывания ДНК, в результате чего она разрушается, кроме того, он также разрушает одну нить ДНК, возможно, таким образом уничтожая шаблон ДНК и предотвращая репликацию ДНК. Внутрипузырные инъекции пингмицина могут быть использованы, особенно у пациентов, у которых были плохие результаты при пероральной гормональной терапии и у которых РГ находится в стадии ремиссии, с общей эффективностью до 90%. Местные инъекции показаны в основном при небольших, ограниченных поражениях и имеют сходную эффективность с пероральной гормональной терапией, но уменьшают системные побочные эффекты, связанные с пероральной гормональной терапией. Интратуморальное введение пингянмицина показано для лечения гемангиом малого и среднего размера. Массовая концентрация пингянмицина составляет от 1 до 2 мг/мл, а доза не должна превышать 8 мг. Как правило, ВГ диаметром 1,5 см или меньше можно вылечить одной инъекцией; при более крупных опухолях или множественных поражениях опухоль значительно уменьшится при проведении от 3 до 5 инъекций и будет эффективна в течение 7-30 дней после инъекции. Побочные эффекты пингянмицина могут включать лихорадку, желудочно-кишечные реакции, кожные реакции, такие как гиперпигментация и утолщение кератоза, выпадение волос и парестезии конечностей. Он имеет низкую вероятность вызвать химическую и пневмонию или фиброз легких, но следует следить за состоянием легких во время применения препарата и прекратить его прием, если возникают изменения, похожие на пневмонию. Было установлено, что пропранолол эффективно контролирует распространение тяжелой ИГ и способствует ее регрессии при лечении детей с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Пропранолол является неселективным блокатором бета-адренергических рецепторов. Пероральный пропранолол безопасен и эффективен в лечении пролиферативного ВГ, с гораздо меньшим количеством побочных эффектов, чем глюкокортикоиды, и стал препаратом выбора для некоторых врачей. В ближайшем будущем он может стать препаратом первой линии для лечения тяжелого ВГ. Было установлено, что пропранолол снижает уровень фактора роста сосудов, уменьшает экспрессию металлопротеиназ и вызывает апоптоз в эндотелиальных клетках сосудов. Однако конкретный механизм действия и лечения ВГ нуждается в дальнейшем изучении. Большинство врачей считают, что пропранолол можно использовать в лечении ИГ в следующей дозировке: 2-3 мг/кг/день, разделенные на 2-3 приема внутрь. Обычно в первые 24 часа лечения в больнице лучше всего контролировать жизненно важные показатели, особенно артериальное давление, частоту сердечных сокращений, дыхание и уровень глюкозы в крови. Курс лечения может длиться от 2 до 8 месяцев. Однако последние исследования показали, что большинство детей с ВГ хорошо контролируются лишь небольшой дозой пропранолола 1-1,5 мг/кг в день, но у женщин с ВГ могут потребоваться дозы пропранолола до 2 мг/кг в день [34]. В дополнение к пероральным препаратам, гель из 0,5% офтальмологического раствора тимолола малеата также использовался наружно для лечения ВГ с некоторым успехом. Хотя бета-блокаторы показали хороший профиль безопасности после длительного широкого применения у детей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, долгосрочное применение у многих недоношенных детей с ВГ требует осторожности. Потенциальные побочные эффекты пропранолола включают бронхоспазм (особенно у пациентов с заболеваниями дыхательных путей), застойную сердечную недостаточность, депрессию, тошноту, рвоту, спазмы в животе, нарушения сна, брадикардию, гипотонию и гипогликемию, особенно у людей с обычной гипотонией или гипогликемией. У некоторых детей с ВГ, которые в течение некоторого времени лечились глюкокортикоидами, может сохраняться остаточная супрессия надпочечников, что повышает риск гипогликемии. Было установлено, что плотность рецепторов ангиотензина в стенке сосудов при поражении кожи при ВГ выше, чем в сосудах нормальной кожи. В отличие от этого, сосудистые бета-блокаторы подавляют активность ренина, а низкая активность ренина снижает уровень ангиотензина. Можно сделать вывод, что снижение уровня ангиотензина подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов и ускоряет их апоптоз. Конечно, эта гипотеза нуждается в подтверждении дальнейшими исследованиями. В заключение следует отметить, что ВГ является наиболее распространенной опухолью у младенцев и детей, и с развитием современной медицины прогноз и результаты лечения ВГ будут улучшаться. Поскольку большинство ВГ обнаруживается на голове и лице, психологическое воздействие ВГ, возникающих на лице, особенно если они эстетически обезображены, поддерживает агрессивное лечение этой группы детей. Мы считаем, что, хотя эффективность фармакологических методов лечения ВГ хорошо доказана, существует мало проспективных исследований фармакологических методов лечения ВГ. Поэтому эти методы лечения требуют строгих показаний и тщательного наблюдения после лечения, а также информирования семьи пациента об особенностях заболевания и лекарства. При ВГ, если лечение показано, следует обратиться за консультацией к опытному врачу на ранней стадии развития заболевания, чтобы определить варианты лечения, а не ждать, пока поражение прогрессирует до такой степени, что это негативно сказывается на ребенке.