Аннотация: Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — распространенное хроническое заболевание дыхательных путей, характеризующееся стойким ограничением воздушного потока. Патогенез ХОБЛ до конца не изучен, но исследования показали, что она связана с различными воспалительными клетками и медиаторами воспаления, и что ремоделирование дыхательных путей при ХОБЛ в значительной степени обусловлено дисбалансом между протеазами и антипротеазами. В этой статье мы описываем взаимосвязь между MMP-9/TIMP-1 и ремоделированием дыхательных путей при ХОБЛ и предполагаем, что дисбаланс MMP-9/TIMP-1 тесно связан с развитием ХОБЛ. Используя MMP-9 и TIMP-1 в качестве мишеней действия для регулирования баланса MMP-9/TIMP-1, мы предлагаем новые идеи и пути для разработки новых препаратов для клинического лечения ХОБЛ и восстановления ремоделирования дыхательных путей при ХОБЛ. Ключевые слова: MMP-9; TIMP-1; ХОБЛ; ремоделирование дыхательных путей ХОБЛ — распространенное хроническое респираторное заболевание, характеризующееся стойким ограничением воздушного потока. Симптомы ХОБЛ характеризуются хроническим воспалением дыхательных путей, легочного сосудистого русла и паренхимы легких, что приводит к восстановлению повторяющихся повреждений стенок дыхательных путей и в конечном итоге к ремоделированию дыхательных путей. Воспалительные клетки и медиаторы вызывают хроническое воспаление, а ремоделирование дыхательных путей во многом обусловлено дисбалансом между протеазами и антипротеазами. Среди них MMP-9 и TIMP-1 в настоящее время являются горячими точками исследований. Таким образом, в данной статье будет исследован патологический механизм ремоделирования дыхательных путей при ХОБЛ на основе дисбаланса MMP-9/TIMP-1, а также представлены новые идеи и подходы для клинического лечения ХОБЛ и разработки новых препаратов для восстановления ремоделирования дыхательных путей при ХОБЛ. 1. Дисбаланс протеазы/антипротеазы Динамический баланс протеазы/антипротеазы является основным фактором, обеспечивающим защиту нормальной структуры легочной ткани от повреждения. Детальный механизм разрушения альвеолярной стенки до конца не изучен, но превышение протеолитической активности над ингибирующей активностью антипротеаз является одной из основных причин. Увеличение протеазы или отсутствие или относительное снижение антипротеазы может вызвать дисбаланс в соотношении протеазы и антипротеазы, тем самым повреждая легочную ткань. Исследования показали, что MMP может разрушать ECM. MMP-9 — это семейство протеаз, структурно зависимых от ионов цинка и кальция, оказывающих сильное деградирующее действие на ЭЦМ и способных к гидролитической модификации других медиаторов, некоторые из которых являются мембраносвязанными и косвенно регулируют воспалительные процессы. Было выделено и идентифицировано 26 членов семейства MMP, которые классифицируются как классические или новые в соответствии с их структурными характеристиками и чувствительностью к действующим субстратам. Классическое семейство включает интерстициальные коллагеназы, желатиназы, интерстициальные лизины и эластазы, а новое семейство включает секреторные ММП, мембранные ММП и другие ММП, роль которых пока не ясна. Желатиназы в основном деградируют некоторые вещества базальной мембраны и имеют важное значение для клеточного иммунитета, метастазирования опухолей, воспаления тканей, фиброза и других аспектов их действия. MMP-9 имеет самую большую молекулярную массу, и его нормальные генетические характеристики демонстрируют его способность поддерживать и регулировать нормальную функцию тканей. MMP-9 присутствует во многих клетках, таких как опухолевые клетки, макрофаги, нейтрофилы, фибробласты и т.д. MMP-9 деградирует ECM и базальные мембраны дыхательных путей и легких, участвует в их ремоделировании и воспалительной клеточной химии, и играет важную роль в патогенезе ХОБЛ. В некоторых исследованиях было обнаружено увеличение ММП-9 в БАЛФ и биоптатах дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ. 3, MMP-9 и TIMP-1 TIMP является естественным ингибитором MMP. TIMP связывается с MMP в молярном соотношении 1:1, образуя соединение MMP-TIMP, которое предотвращает слияние субстратов MMP, ингибирует активность MMP и формирует эндогенную систему для регулирования MMP in vivo. TIMP-1 является наиболее активным и специфически ингибирует активность MMP-9. TIMP также действует как фактор роста клеток, осаждая ECM и ухудшая реакцию деградации ECM, что является важным проявлением фиброза дыхательных путей и указывает на то, что произошло ремоделирование дыхательных путей. Количество TIMP меньше количества MMP, что приводит к снижению ингибирующего эффекта TIMP на MMP, и MMP становится более активным, что приводит к ускорению реакции деградации ЭЦМ. Связь между MMP-9/TIMP-1 и ремоделированием дыхательных путей при ХОБЛ Ремоделирование дыхательных путей вызывает утолщение внутренней стенки дыхательных путей, уменьшая трахеальное пространство, увеличивая сопротивление внутри дыхательных путей, препятствуя нормальному дыханию и даже провоцируя ХОБЛ. Воспаление при ХОБЛ в основном вызывается рядом воспалительных клеток, особенно макрофагами, которые оказывают наиболее выраженное действие. В присутствии ММП-9 альвеолярные макрофаги продуцируют клетки, стимулируемые липополисахаридом и IL-1β, что приводит к сверхэкспрессии ММП-9, которая непосредственно влияет на деградацию ЭЦМ, ремоделирование тканей и воспалительный ответ. Исследование уровней MMP-9 и TIMP-1 в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ показало, что уровни MMP-9 и TIMP-1 были значительно выше у пациентов с ХОБЛ, чем у здоровых людей, в то время как MMP-9/TIMP-1 были ниже, чем у нормальных людей, а соотношение положительно коррелировало с FEV1. Отрицательная корреляция с IL-2 предполагает, что при углублении воспаления количество MMP-9 увеличивается, а количество TIMP-1 уменьшается, тем сильнее повреждается легочная ткань MMP-9, а ремоделирующий эффект TIMP-1 на поврежденные дыхательные пути уменьшается. Концентрация ММП-9 в сыворотке крови была значительно выше у пациентов с обострениями ХОБЛ, а концентрация ММП-9, ТИМП-1 и соотношение ММП-9/ТИМП-1 отрицательно коррелировали со степенью обструкции дыхательных путей. Когда ММП-9 было больше, чем ТИМП-1, это указывало на воспаление в стенке дыхательных путей, а когда ММП-9 было меньше, чем ТИМП-1, это указывало на начало восстановления стенки дыхательных путей. Все эти исследования позволяют предположить, что дисбаланс MMP-9/TIMP-1 является важным механизмом в возникновении ХОБЛ. Дисбаланс соотношения MMP-9/TIMP-l приводит к нарушению метаболизма ECM, избыточному отложению коллагена в стенке дыхательных путей для ее утолщения и пролиферации гладких мышц, что приводит к сужению просвета и фиброзу, что в конечном итоге приводит к неполной обратимой обструкции воздушного потока — типичной патологической основе ремоделирования дыхательных путей при ХОБЛ. 5, дисбаланс MMP-9/TIMP-1 тесно связан с развитием ремоделирования дыхательных путей при ХОБЛ. Как в китайской, так и в западной медицине было достигнуто много результатов в регулировании баланса между этими двумя факторами, но принцип баланса MMP-9/TIMP-1 еще не был понят. По этой причине в данной работе выдвигается следующая гипотеза: 1. MMP-9 больше, чем TIMP-1, и происходит воспаление стенки дыхательных путей. Это может быть связано с увеличением ММП-9 или уменьшением ТИМП-1, что указывает на воспалительную реакцию в стенке дыхательных путей, которая не восстанавливается, или с увеличением значений ТИМП-1, которое меньше, чем увеличение значений ММП-9, что указывает на то, что воспалительная реакция и восстановление стенки дыхательных путей происходят одновременно, но воспалительная реакция преобладает. 2. ММП-9 меньше, чем ТИМП-1, и стенка дыхательных путей начинает восстанавливаться. Это может быть связано с уменьшением значений ММП-9 и неизменным или увеличенным значением ТИМП-1, что указывает на восстановление стенки дыхательных путей без воспалительной реакции, или с увеличением значений ММП-9, которое меньше, чем увеличение ТИМП-1, что указывает на восстановление тканей и воспалительную реакцию, но восстановление преобладает. Если изучить механизм баланса между MMP-9 и TIMP-1 и взаимосвязь между воспалительной реакцией и восстановлением стенки дыхательных путей и значениями MMP-9/TIMP-1, то баланс может быть отрегулирован для эффективного вмешательства в воспалительную реакцию стенки дыхательных путей и содействия восстановлению. Благодаря углубленному изучению MMP-9 и TIMP-1 можно лучше понять патогенез ремоделирования дыхательных путей при ХОБЛ, а также регулировать баланс MMP-9/TIMP-1, используя MMP-9 и TIMP-1 в качестве мишеней действия для достижения профилактического эффекта. Определение уровня MMP-9 в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ может помочь в анализе изучения патогенеза больных, а поиск идеального препарата, регулирующего MMP-9, имеет решающее значение для профилактики и лечения ХОБЛ.