Современная женщина красива, потому что она худая. Лучший способ похудеть — меньше есть и больше двигаться, но это может показаться слишком простым для группового ожирения, и ученые считают, что эффективные стратегии снижения веса требуют многогранного подхода, сочетающего в себе нейронауку, генетику и поведенческие науки.
В недавней статье в журнале Nature Outlook под названием «Ожирение» представлены результаты исследований по различным темам, включая ожирение и генетику, ожирение и микробиом, ожирение и неврологию. В статье отмечается, что мы не так уж много знаем о столь популярном термине, и хотя нам многое известно о том, как жировая ткань накапливается и сжигается, почему некоторые люди так легко набирают вес? Как работает так называемый аппетит? И являются ли изменения в микробах кишечника причиной или следствием ожирения? Все эти вопросы остаются без ответа.
Ожирение и генетика
Два генетика из Кембриджского университета, Стивен О’Рахилли и Садаф Фаруки, работают над генами, связанными с ожирением, уже пятнадцать лет, и их первый крупный прорыв произошел в 1997 году, когда пара двоюродных братьев из Пакистана с тяжелой формой ожирения была направлена к ним для клинической оценки.
Восьмилетняя девочка весила 86 кг, что сравнимо с весом высокого мужчины, а другой десятилетний мальчик весил 115 кг. Они чувствовали себя голодными, сколько бы ни съели.
О’Рахилли и Фаруки сделали им экспресс-анализ крови и обнаружили, что у обоих детей был дефицит лептина — гормона, регулирующего аппетит. Ученые выяснили, что у двоюродных братьев была мутация в гене, вырабатывающем лептин, — гене ob, который был открыт совсем недавно.
Это первый случай, когда действительно было доказано, что наши гены вызывают ожирение.
»Ожирение — одна из наиболее сильно генетически обусловленных форм, присущих нам, людям», — говорит О’Рахилли. Классические эксперименты с близнецами, проведенные в 1980-х и 1990-х годах, показали, что 40C70% различий в размерах тела обусловлены генетическими факторами.
За прошедшие годы был выявлен ряд генов ожирения, например, ген FTO, и ученые считают, что мутации в гене FTO являются одной из самых сильных генетических детерминант риска ожирения у человека, и чтобы понять связь между ними, исследователи провели обширное исследование интронных мутаций в гене FTO.
В этом году были получены важные результаты, когда исследователи из Чикагского университета и другие составили карту поведения ряда промоторов, расположенных в пределах миллиона пар оснований по обе стороны от гена FTO. В мозге взрослой мыши исследователи обнаружили, что промотор, включающий FTO, не взаимодействует с интроном FTO, связанным с ожирением. Используя данные 135 образцов мозга людей европейского происхождения, они обнаружили, что мутации в интроне FTO, влияющие на массу тела, были связаны с экспрессией IRX3, но не с самоэкспрессией FTO. Интрон FTO, связанный с ожирением, действует как регуляторный элемент для усиления экспрессии IRX3, но сам ген FTO, по-видимому, не играет роли в этом взаимодействии.
Чтобы проверить роль IRX3, исследователи сконструировали мышей, лишенных гена IRX3. Эти мыши были значительно тоньше по сравнению с их нормальными собратьями. Они были примерно на 30% легче, в основном за счет уменьшения количества жира.
Потеря веса произошла, несмотря на нормальный уровень потребления пищи и физической активности. При кормлении диетой с высоким содержанием жиров мыши, лишенные IRX3, сохраняли такой же вес тела и уровень жира, как и при нормальной диете. У IRX3-дефицитных мышей было меньше адипоцитов и наблюдалось повышенное содержание бурого жира. Кроме того, эти мыши лучше перерабатывали глюкозу.
Это исследование предполагает, что некоторые связанные с ожирением элементы в FTO взаимодействуют с дистальным геном IRX3, который, по-видимому, является функциональным геном ожирения, и что сам ген FTO, по-видимому, оказывает лишь периферическое влияние на ожирение.
В дополнение к генетическим влияниям в геноме, эпигенетическое наследование также вносит свой вклад в наследование ожирения, и хотя существует мало доказательств риска ожирения при эпигенетическом наследовании, некоторые ученые обнаружили ассоциацию, например, эпигенетик из Университета штата Вашингтон Михаил
Скиннер, например, обнаружил, что воздействие ряда загрязняющих веществ на беременных крыс привело к ожирению их потомства, и исследователи продемонстрировали, что это эпигенетическое изменение наблюдается в сперме.
Эти исследования невозможно повторить на людях, но они помогают нам глубже понять наше здоровье и здоровье следующего поколения.
Ожирение и микробиом
Несколько лет назад микробиолог профессор Липинг Чжао из Шанхайского университета Цзяо Тун помог пациенту с ИМТ 58,8, что свидетельствует о крайней степени ожирения. После шести месяцев лечения пациент потерял более 50 кг, а в его фекалиях была обнаружена бактерия под названием Enterobacter. Эта бактерия занимала 35% кишечного тракта этого пациента.
Снижение количества этих бактерий может показаться не таким впечатляющим, как потеря веса у этого пациента, но профессор Чжао и многие другие исследователи считают, что микрофлора кишечника человека — около 1 000 видов бактерий в нашем пищеварительном тракте — играет важную роль в регулировании веса тела.
Не только калории определяют степень ожирения», — говорит профессор Чжао, добавляя, что для того, чтобы похудеть, «необходимо также учитывать пищевые потребности полезных бактерий в нижнем отделе пищеварительного тракта». Аналогичным образом, здоровое питание также может препятствовать ожирению.
Профессор Липинг Чжао ранее определил вид кишечных бактерий под названием Enterobacter cloacae как одного из виновников ожирения. Исследователи обнаружили, что эта бактерия в большом количестве присутствует в кишечнике людей-добровольцев, страдающих ожирением. Затем исследователи вводили бактерию в течение 10 недель мышам, которые не набрали бы вес на диете с высоким содержанием жиров, и обнаружили, что, получив богатую диету, мыши набрали лишний вес. Он также смог вызвать воспаление и резистентность к инсулину у мышей, а также выключить гены, необходимые для сжигания жира, и активировать гены, необходимые для его синтеза.
В одном клиническом исследовании пациент был переведен на режим питания, который привел к потере веса более чем на 30 килограммов через девять недель, а присутствие Enterobacter cloacae в кишечнике пациента было снижено до «необнаруживаемого» уровня.
Связь между этими микроорганизмами и ожирением становится все более очевидной по мере развития исследований микробиома, и в прошлом году совместная международная исследовательская группа под руководством Французского института сельскохозяйственных наук (INRA) использовала передовые методы анализа ДНК и биоинформатики для составления карты микрофлоры кишечника человека.
Это исследование показало, что чем меньше количество и разнообразие кишечной флоры, тем больше людей страдали ожирением по сравнению с другими. В их организме преобладает флора, способная вызвать легкое воспаление в пищеварительном тракте и во всем организме. Образцы крови отразили это, показав, что эти люди находились в состоянии хронического воспаления. Из других исследований мы знаем, что это хроническое воспалительное состояние влияет на метаболизм и повышает риск развития диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.
Ожирение и неврология
Многие люди считают, что переедание вызвано недостатком силы воли, но на самом деле пищевое поведение регулируется чрезвычайно сильной биологией, что было признано нейробиологом Брэдфордом Лоуэллом из Медицинского центра Beth Israel Deaconess еще в 1970-х годах, когда он нацарапал небольшие ранки на мозге крыс в надежде найти участки мозга, связанные с ожирением. После того, как эти животные начали переедать и стали страдать ожирением, Лоуэлл был «поражен, обнаружив, что такое маленькое повреждение может иметь такой огромный эффект».
Тридцать лет назад было мало способов изучить этот механизм в мозге, и только с помощью метода раны Лоуэлла, но к 1989 году развитие методов нокаута мыши и методов условного нокаута Cre/lox позволило ученым лучше понять функцию нейронов, а в последние несколько лет методы оптогенетики и хемогенетики помогли изучить нейронные цепи, регулирующие питание.
Кроме того, биологические часы также тесно связаны с ожирением: одно исследование показало, что важная сигнальная система в мозге контролирует аппетит, затраты энергии и состав жира в организме. Один из этих специфических генов определяет, насколько толстым или тонким является тело.
В человеческом мозге нейромедиатор NPY действует на четыре хорошо известных рецептора на поверхности клеток (Y1, Y2, Y4 и Y5), вызывая эффекты системы NPY. В мозге мыши также существует роль рецептора Y6, который вырабатывается в небольшой области мозга, отвечающей за регулирование биологических часов и выработку гормона роста. Новое исследование показывает, что рецептор Y6 оказывает глубокое влияние на состав жира в организме мышей.
Исследователи обнаружили, что ген Y6 высоко экспрессируется в супраоптическом ядре гипоталамуса — области, которая контролирует циркадный ритм организма, а также жестко регулирует метаболизм пищи. Кроме того, ген Y6 способствует высокому уровню экспрессии специфических пептидов, включая вазоактивный кишечный пептид (VIP), который контролирует высвобождение гормона роста.