В области лечения периферической Т-клеточной лимфомы достигнуты значительные успехи. Большинство исследований было направлено на изучение роли новых препаратов в рецидивах опухолей или синергического эффекта в комбинации с другими препаратами. В 2009 году пралатрексат стал первым препаратом, одобренным для лечения периферической Т-клеточной лимфомы. Летом прошлого года были одобрены еще два препарата — ромидепсин и брентуксимаб ведотин. Брентуксимаб ведотин применялся для лечения мезенхимальной крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина. В исследовании PROPEL пралатрексат применялся для лечения 109 рецидивных или рефрактерных периферических Т-клеточных лимфом. Общая эффективность составила 29%, медиана продолжительности эффективности — 10,1 мес. В исследование Romidepsin был включен 131 пациент с периферической Т-клеточной лимфомой. Общая эффективность составила 25%, с 15% полных ремиссий и медианой продолжительности 17 месяцев. 94% пациентов в полной ремиссии оставались без прогрессирования до конца исследования. И пралатрексат, и ромидепсин являются эффективными препаратами в качестве третьей или четвертой линии терапии. Эти препараты могут быть более эффективными, если их использовать на ранних стадиях лечения. Брентуксимаб ведотин показал высокую эффективность при CD30-позитивной рецидивирующей лимфоме Ходжкина или интерстициальной крупноклеточной лимфоме. Антитела к CD30 прикрепляются к поверхности опухолевых клеток и эндоцитируются внутрь клеток, позволяя химиотерапевтическому препарату проникнуть в ядро. Большинство мезенхимальных крупноклеточных лимфом экспрессируют молекулу CD30. В ходе исследования II фазы, включавшего 58 пациентов, эффективность составила 86%, а частота полной ремиссии — 53%. Этот результат поразителен. Хотя доля мезенхимальных крупноклеточных лимфом в Т-клеточных лимфомах невелика — около 15-20%, эффективность препарата высока. Летом этого года также были получены предварительные данные о применении бендамустина для лечения рецидивирующей или рефрактерной периферической Т-клеточной лимфомы. У 38 пациентов эффективность составила 47%, но медиана продолжительности эффективности была короткой — 157 дней. Полученные данные свидетельствуют о том, что бендамустин остается эффективным у этих пациентов. Подход к изучению пралатрексата был несколько иным. Хотя данные о том, что схема CHOP приводит к устойчивой ремиссии, остаются неубедительными, большинство пациентов смогли достичь частичной или полной ремиссии при использовании схемы CHOP. В настоящее время в международном исследовании изучается возможность поддержания ремиссии у этих пациентов на пралатрексате. Пациенты рандомизируются в соотношении 2:1 для получения пралатрексата для поддержания или наблюдения. На момент проведения испытания этот вопрос открыт. В испытаниях I//II фазы пралатрексата для лечения кожной Т-клеточной лимфомы эффективность препарата составила 45% при использовании дозы 15 мг/м2, что составляет менее половины стандартной дозы для агрессивных лимфом. В настоящее время в клиническом исследовании I фазы изучается комбинация пралатрексата и бексаротина для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, которая в основном используется для лечения микоза фунгоидеса. Чем больше возможностей появляется, тем больше пользы для пациентов с рецидивами. Хотя не существует единого препарата для всех людей, для конкретного человека это означает больше возможностей. Большинство современных препаратов применяются постоянно, поэтому если препарат эффективен, то продолжительность его действия максимальна. При CD30-позитивной мезенхимальной крупноклеточной лимфоме очень эффективен брентуксимаб ведотин. В настоящее время в последних исследованиях изучается эффективность брентуксимаба ведотина при других CD30-позитивных опухолях. Цель состоит в том, чтобы найти эффективный минимальный уровень экспрессии CD30. Эти испытания помогают нам экстраполировать данные о том, каким пациентам подходит этот препарат. Для других препаратов, таких как пралатрексат и ромидепсин, у нас пока нет соответствующих маркеров, позволяющих предсказать, какие пациенты будут эффективны. Испытания пралатрексата показывают, что пациенты с AITL могут быть неэффективны. В ранних NCI по ромидепсину были получены более низкие показатели эффективности, однако основная часть исследований показала сходные показатели эффективности между подтипами. Малое количество пациентов каждого подтипа в текущих клинических исследованиях затрудняет принятие решения о том, какой из подтипов имеет лучший или худший прогноз. Среди других препаратов интерес представляет KW-0761, антитело к CCR4. Многие Т- и Т-клеточные лимфомы экспрессируют CCR4. В японском исследовании KW-0761 для лечения HTLV-1-ассоциированных лимфом эффективность составила 50% у 26 пациентов. Все пациенты, включенные в исследование, были CCR4-положительными. В настоящее время предпринимаются все усилия для включения большего числа пациентов, чтобы подтвердить эффективность у больных HTLV-1. Для пациентов с назальной NK/T-клеточной лимфомой может быть эффективна L-аспарагиназа. Назальная NK/T-клеточная лимфома встречается преимущественно в Азии, и большинство пациентов являются EBV-положительными. В настоящее время проводится исследование эффективности L-аспарагиназы при этой группе лимфом. В настоящее время в Японии создается новая схема лечения (SMILE): стероиды, метотрексат, изоциклофосфамид, L-аспарагиназа и этопозид. Эта схема обладает очень высокой эффективностью при назальной NK/T-клеточной лимфоме. Недавно мы применили эту схему и подтвердили ее эффективность. Таким образом, SMILE является очень эффективной схемой лечения этого заболевания. В частности, выявление эффективных препаратов способствует улучшению прогноза больных назальной NK/T-клеточной лимфомой. В одном из исследований, проведенных в США, пралатрексат был включен в схему лечения, которая сочеталась со схемой CHOP. Эта схема похожа на HyperCVAD. Поскольку эти два препарата для лечения Т-клеточной лимфомы — пралатрексат и ромидепсин — только начали применяться, многие врачи не очень хорошо знакомы с их побочными эффектами. Основным побочным эффектом пралатрексата является мукозит, особенно язвы во рту. Пациенты, принимающие пралатрексат, страдают от язв во рту в той или иной степени. Первые испытания показали, что фолиевая кислота и витамин В12 эффективно снимают особенно тяжелые проявления мукозита. При испытании препарата в дозе 30 мг/м2 у некоторых пациентов будет наблюдаться мукозит III/IV степени. Оптимальной программой вмешательства является поддержание этой дозы в течение недели, причем у большинства пациентов облегчение наступает в течение недели. Другие возможные варианты включают фолинат кальция, лед и полоскание рта, однако ни одно исследование не показало их эффективности в снижении частоты мукозита. При относительно легком течении заболевания пралатрексат обычно начинают вводить в небольшой дозе, например 20 мг/м2 , и постепенно увеличивают дозу, если нет побочных эффектов. Эта схема частично основана на исследованиях кожной Т-клеточной лимфомы, где доза пралатрексата, применяемая при этой опухоли, была снижена с 30 мг/м2 до 10 мг/м2. При использовании дозы 15 мг/м2 сохраняется высокая эффективность. При дозе ниже 15 мг/м2 наблюдалось значительное снижение эффективности. На момент проведения данного исследования частота возникновения мукозита была ниже, чем в исследовании PROPEL. Наиболее распространенным гематологическим побочным эффектом пралатрексата является тромбоцитопения, которая проходит после недельного прекращения приема препарата. Ромидепсин переносится лучше, в основном из-за удлинения интервала QT. В последних клинических исследованиях при кожной Т-клеточной лимфоме и периферической Т-клеточной лимфоме практически не наблюдалось удлинения интервала QT III или IV степени. В предыдущих исследованиях применялись более высокие дозы препарата, что могло привести к завышенной оценке удлинения интервала QT. Кроме того, постепенно выясняется, что большинство применяемых в настоящее время препаратов вызывают удлинение интервала QT. В последних клинических испытаниях ромидепсина частота встречаемости удлинения интервала QT была низкой. Основной гематологической токсичностью ромидепсина остается тромбоцитопения. Как и в случае с пралатрексатом, тромбоциты возвращаются к нормальному уровню после прекращения приема ромидепсина в течение 1 недели. В исследовании II фазы, проведенном под руководством Pro, брентуксимаб ведотин в 21% случаев вызывал нейтропению III/IV степени, в 14% — тромбоцитопению и в 10% — периферическую сенсорную нейротоксичность. Эти побочные эффекты были управляемыми. Настали волнующие времена, но это волнение должно быть тщательно контролируемым. Поскольку Т-клеточные лимфомы плохо поддаются контролю с помощью схем CHOP, существует большое желание включить эти препараты в схемы лечения. Лучшим способом сделать это, конечно, являются клинические испытания. Комбинация пралатрексата и гемцитабина подавала большие надежды на этапе лабораторных исследований, но в ходе первой фазы испытаний были подтверждены очень серьезные токсические побочные эффекты и отсутствие синергизма при использовании этой комбинации. Когда пациенты не очень хорошо себя чувствуют, мы стараемся комбинировать препараты для повышения эффективности. Тем не менее комбинирование препаратов должно осуществляться в контексте хорошо спланированного клинического исследования. Поэтому мы должны стремиться включать в исследование большее число пациентов, чтобы получить более значимые данные.