В 1983 году американские патологоанатомы Мазур и Кларк, изучая опухоли желудочно-кишечного тракта, обнаружили, что некоторые опухоли не имеют характеристик ни гладкомышечных, ни шванновских клеток, и первыми ввели понятие «мезенхимальные опухоли желудка» (GISTs), чтобы различать различные типы опухолей желудочно-кишечного тракта неэпителиального происхождения[1]. В 1998 году Hirota et al[2] выявили активирующую мутацию c-kit между трансмембранным и тирозинкиназным структурными доменами в GISTs, которая была связана с развитием GIST; дальнейшие иммуногистохимические результаты показали, что GISTs экспрессируют CD34 и CD117, что стандартизировало диагностику GIST. Более принятое определение мезенхимальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) заключается в том, что GIST происходит из аморфных мезенхимальных клеток, дифференцированных в мезенхимальные клетки Каджала, и является мезенхимальной опухолью желудочно-кишечного тракта, обогащенной CD117-экспрессирующими веретеновидными, эпителиоидными или плеоморфными клетками в дополнение к гладкомышечным опухолям, опухолям нервных оболочек и нейрофибромам [3]. 1. Эпидемиология и клинические особенности ГСГ Заболеваемость ГСГ скромная и составляет примерно 10-20 миллионов человек в год во всем мире, причем мужчин немного больше, чем женщин. Это наиболее распространенная мезенхимально-производная опухоль ЖКТ, вероятно, происходящая из мезенхимальных стволовых клеток ЖКТ, состоящих из недифференцированных или плюрипотентных веретенообразных или эпителиоидных клеток, на долю которых приходится <1% всех опухолей ЖКТ [4], причем около 60% возникает в желудке, 25% - в тонкой кишке, 10% - в подвздошной и прямой кишке, а остальные - в других отделах ЖКТ. Клиническая картина ГПТ не отличается специфичностью: при небольших опухолях (<5 см) часто отсутствуют клинические симптомы, в то время как более крупные опухоли (>5 см) могут проявляться дискомфортом в верхней части живота, неясными болями, кровотечением в верхних отделах желудочно-кишечного тракта или черным стулом. Для ГЗТ характерна ненаправленная дифференциация, и нет четкой границы между доброкачественными и злокачественными образованиями. О биологическом поведении ГПТ необходимо судить на основании размера, гистоморфологии и клинического состояния опухоли, а единого стандарта патологической градации не существует. В настоящее время широко используется консенсусная схема Национальных институтов здравоохранения (NIH)[6], которая классифицирует GIST на четыре уровня инвазивного риска: очень низкий, низкий, умеренный и высокий, основываясь на размере опухоли, количестве ядерных расщеплений и первичном участке опухоли в качестве классификационных показателей. По мере продолжения исследований и применения было установлено, что загрязнение брюшной полости вследствие разрыва опухоли также является важным показателем, влияющим на прогноз пациентов. Поэтому после очередного обсуждения в 2008 году NIH добавил разрыв опухоли в качестве еще одного показателя для определения прогноза на основе первоначального[7]. 2. диагностика КТ ЖКТ является основным методом визуализации для локализации и диагностики мезенхимальной опухоли ЖКТ. Wang Xiuhuan et al[8] сообщили, что частота обнаружения спиральной КТ мезенхимальной опухоли желудка была высокой и достигала 100%. Основными проявлениями КТ являются: мягкотканные образования, выступающие в просвет желудка и за его пределы или в оба просвета, плотность внутри образований в основном неоднородна в виде тени смешанной плотности, а усиление образований более очевидно после усиления, без усиления в нерегулярных некротических разжиженных областях внутри них, в то время как паренхимальные плотные области имеют различную степень усиления. Спиральная КТ также полезна для качественной диагностики предоперационной ГСГ. Kui Zhifeng сообщил [9], что спиральная КТ имеет высокую степень соответствия между определением доброкачественной и злокачественной степени ГПТ и патологическим диагнозом, что обеспечивает хороший ориентир для предоперационной диагностики. Эндоскопия — еще один метод предоперационной диагностики, который более ценен для диагностики подслизистых опухолей и помогает в раннем выявлении опухолей; абдоминальное УЗИ обычно используется как предпочтительный метод для первичной диагностики ГПТ из-за его преимуществ — неинвазивности, быстроты и дешевизны. Ультразвуковая эндоскопия может точно исследовать уровень происхождения, объем, границы, окружающие лимфатические узлы и эхогенные характеристики опухолей, а ее операция проста и менее инвазивна, поэтому она может улучшить показатели ранней диагностики подслизистых поражений желудочно-кишечного тракта. Mu Hong et al[10] сообщили, что диагностическая точность ультразвуковой эндоскопии при мезенхимальной опухоли желудка составила 63,4%, предполагая, что градация инвазивного риска мезенхимальной опухоли желудка при ультразвуковой эндоскопии хорошо согласуется с патологической градацией, что может послужить основой для составления плана лечения. GST характеризуется ненаправленной дифференцировкой, и его биологическое поведение и доброкачественно-злокачественную природу трудно определить. Значительной клинической разницы в частоте встречаемости доброкачественных и злокачественных ГПТ нет, а при неполной резекции доброкачественных ГПТ все еще возможен рецидив. (1) Очень низкий риск, если диаметр опухоли <2 см и ядерная шистограмма ≤5/50 HPF; (2) Низкий риск, если диаметр опухоли 2-5 см и ядерная шистограмма ≤5/50 HPF; (3) Умеренный риск, если диаметр опухоли 5-10 см и ядерная шистограмма <5/50 HPF или если диаметр опухоли 5-10 см и ядерная шистограмма 6-10/50 HPF; (4) Умеренный риск, если диаметр опухоли >5 см и ядерная шистограмма >5/50 HPF; и (5) Очень низкий риск, если диаметр опухоли >5 см и ядерная шистограмма >5/50 HPF. Риск является высоким, если опухоль >5 см в диаметре, кариограмма >5/50HPF, или опухоль >10 см в диаметре, кариограмма >10/50HPF. Независимо от размера опухоли, после ее разрыва она классифицируется как опухоль высокого риска [11] 4. В последние годы, с применением молекулярно-направленных препаратов, таких как иматиниб, изменилась схема хирургического лечения GIST. 4.1 Объем хирургической резекции первичной резектабельной ГПТ должен зависеть от места расположения опухоли, и в целом, в связи с соблюдением принципа нерасширяющей хирургии, на семинаре ESMO 2004 года было рекомендовано, что пациенты не могут получить пользу от расширенной резекции ГПТ; было подчеркнуто, что предоперационная биопсия не рекомендуется во избежание разрыва опухоли, кровотечения, имплантации в брюшную полость и метастазов в игольчатом тракте. Полная резекция является целью, к которой стремится хирургия, а пересмотренные в 2007 году рекомендации NCCN подтвердили, что цель операции должна включать получение отрицательных краев, но вопрос о том, является ли это отрицательными микроскопическими краями, остается спорным. Принцип анаплазии — это еще один принцип, который необходимо соблюдать во время операции ГСТ. Необходимо следить за тем, чтобы избежать разрыва опухоли и обеспечить целостность псевдоперитонеума, т.е. держать опухоль в недоступном месте и избегать чрезмерного поворота стенки желудка, кишечного канала и брыжейки во время операции. Решение о проведении частичной, клиновидной или полной резекции может быть принято на основании размера опухоли, отсутствия некроза и инвазивных спаек. Lin Guole [12] сообщил о 24 случаях, из которых 19 были частичными гастрэктомиями, 4 — большими гастрэктомиями и 1 — тотальной гастрэктомией с иссечением регионарных лимфатических узлов. Операция прошла гладко, и смертельных случаев не было. Средняя продолжительность наблюдения составила 33 (4-108) месяца. Ни у одного из пациентов за период наблюдения не возникло местного рецидива опухоли или отдаленных метастазов. Энуклеация опухоли не подходит для лечения ГПТ из-за остаточной опухоли и разрыва опухоли, даже для защиты жизненно важных органов. С популяризацией и развитием лапароскопической техники в последние годы постепенно увеличилось количество сообщений о лапароскопической хирургической резекции GST [13 ]. До 2004 года лапароскопическая резекция GIST или лапароскопическая резекция с ручной ассистенцией не рекомендовалась из соображений осторожности, а последующий ретроспективный анализ показал, что при GIST диаметром около 4,0 см частота успеха и прогноз лапароскопической резекции существенно не отличаются от таковых в открытой группе, однако существует недостаток в данных о том, что при лапароскопической резекции GIST не было обнаружено значительных осложнений. В пересмотренном в 2007 году руководстве NCCN рекомендована лапароскопическая резекция при опухолях диаметром ≤5,0 см и лапароскопическая резекция с ручной поддержкой при опухолях диаметром >5,0 см. Wang, Mingliang, Tan, Wei-Lin и др. пришли к выводу, что лапароскопическая резекция как хирургический подход к ГПТ должна выполняться лапароскопически опытным хирургом, строго в соответствии с принципами безопухолевой и бесконтактной операции, а разрезов следует по возможности избегать. Если опухоль местноинфильтрирующая и возможна комбинированная резекция органов, то рекомендуется рассмотреть возможность проведения оперативного промежуточного открытого хирургического вмешательства [14]. Эндоскопическая резекция слизистой оболочки с использованием лигатора (EMR-L) подходит для подслизистых мезенхимальных опухолей желудка. Ли Цзяо [15] сообщил, что при эндоскопическом малоинвазивном лечении 30 случаев мезенхимальных опухолей желудка результаты показали, что EMR-L является простым, быстрым, безопасным, эффективным и выполнимым методом лечения ограниченных мезенхимальных опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта размером ≤2,5 см. 4.2 Первичные неоперабельные или рецидивирующие метастазы До 2002 года эффективных методов лечения неоперабельного, рецидивирующего или метастатического РМЖ было мало. С появлением молекулярно-направленных терапевтических средств, таких как иматиниб мезилат, парадигма лечения РМЖ претерпела революционные изменения. Комбинированная терапия на основе иматиниба стала методом выбора при первичном неоперабельном или рецидивном метастатическом РГТ. Иматиниб мезилат — ингибитор тирозинкиназы, новый класс препаратов, подавляющий пролиферацию клеток и обладающий высокой ингибирующей и высокоселективной активностью только в отношении тирозинкиназы ab1, c-Kit, рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR) и других. Иматиниб мезилат связывается с АТФ-связывающим сайтом в функциональной области внутрицитоплазматической тирозинкиназы c-Kit, блокируя перенос фосфатных групп от АТФ к тирозиновым остаткам белкового субстрата и ингибируя тирозиновое фосфорилирование c-Kit, что приводит к торможению пролиферации клеток и восстановлению апоптоза. До внедрения иматиниба медиана выживаемости при неоперабельном или рецидивирующем метастатическом РГТ составляла всего около 1 года, тогда как после комбинированной терапии на основе иматиниба медиана выживаемости таких пациентов составила около 5 лет. Пациенты имели значительно более длительную стабилизацию заболевания (SD) и лучшую выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS) по сравнению с группой плацебо. В ретроспективном анализе 74 пациентов с распространенным ГПТ, получавших иматиниб, Zheng Liping[17] показал эффективность лечения 87,8% (65/74) и контроль заболевания 94,6% (70/74). Зарубежные данные свидетельствуют о возможности уменьшения размеров опухолей и даже достижения хирургической резекции при неоперабельной ГПТ, получающей лечение иматинибом. Если опухоль все еще резектабельна, следует повторить операцию; при нерезектабельности иматиниб следует увеличить до 800 мг/сут или сунитиниб 37,5 мг/сут. Иматиниб обладает различной степенью токсичности. Наиболее распространенными побочными эффектами являются желудочно-кишечные реакции, печеночная и почечная недостаточность, подавление кроветворения костного мозга, отек век и кожная сыпь, но большинство из них являются легкими или умеренными и могут разрешиться при симптоматическом лечении. Длительное применение связано с наркотической зависимостью. В настоящее время сунитиниб является единственным ингибитором тирозинкиназы, рекомендованным руководствами NCCN и ESMO в качестве второй линии лечения пациентов с GIST, которые не прошли терапию иматинибом. Ду Ю [18] подытожил, что иматиниб мезилат плюс дозировка, переход на сунитиниб малеат и симптоматическое лечение, с тремя последующими курсами лечения GIST, эффективность (28,6% ) и показатель клинической пользы (92,9% ) были значительно выше в группе сунитиниб малеата, чем в двух других группах. В заключение следует отметить, что ГСТ клинически встречается редко, а ее симптомы не обладают достаточной специфичностью. Поэтому трудности ранней диагностики, отсутствие единых критериев классификации, высокая частота рецидивов опухоли и лекарственная устойчивость остаются сложными проблемами, с которыми мы должны столкнуться и решить их. Считается, что по мере дальнейшего улучшения понимания мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта, а также уточнения диагностики и лечения прогноз ГЗТ будет улучшаться.