Язвенный колит (ЯК) — это хроническое неспецифическое воспалительное заболевание неизвестного происхождения, возникающее в толстой кишке. Общие клинические проявления включают диарею, слизисто-гнойный стул, боль в животе и сопутствующие системные жалобы (например, лихорадка, анемия, гипопротеинемия, недоедание). Причина и механизм остаются неясными и могут представлять собой многофакторное взаимодействие, вызывающее воспалительное повреждение слизистой оболочки кишечника. Современные исследования показывают, что основной причиной является аномальный внутренний и приобретенный иммунный ответ в тканях слизистой оболочки кишечника, обусловленный сочетанием бактериальных/пищевых антигенов в просвете кишечника, индивидуальной генетической восприимчивостью, нарушением барьерной функции слизистой оболочки кишечника и факторами окружающей среды (диета, курение, загрязнение воздуха, психический стресс, психологические изменения), что приводит к большой инфильтрации активированных Т-клеток, макрофагов и дендритных клеток в тканях слизистой оболочки кишечника, которые выделяют высокий уровень Это приводит к нарушению иммунного баланса в слизистой ткани кишечника и вызывает апоптотический некроз эпителиальных клеток кишечника, что приводит к воспалительным повреждениям, таким как эрозия слизистой оболочки кишечника, образование язв и абсцесс железистой ямки. Лю Чжаньчжу, отделение гастроэнтерологии, Десятая народная больница Шанхая В последние годы, после углубленного изучения патофизиологических механизмов ЯК, а также применения в клинической практике эндоскопических методов диагностики, патологической гистологии, микробной иммунологии и молекулярной биотехнологии, диагностика и лечение ЯК значительно облегчились благодаря постепенному внедрению целевой биоиммунотерапии (например, инфликсимаб, 5-ASA) из традиционных средств 5-аминосалициловой кислоты (5-ASA). Использование целевой биоиммунотерапии (например, инфликсимаб, торговое название: классический грамм) внесло новый свет в клиническое лечение, позволяя эффективно контролировать болезнь пациентов и значительно улучшить качество жизни. Согласно критериям Truelove и Witts, диагноз тяжелой ЯК должен основываться на следующих критериях: диарея 3 6 раз/день со значительным количеством слизи и крови, температура > 37,8°C, пульс > 90 уд/мин, гемоглобин < 105 г/л, седиментация > 30 мм/ч, С-реактивный белок (CRP) > 30 мг/л. Эта система оценок является грубой и не может быть точно оценена. Точная количественная оценка невозможна. В последние годы на международном уровне в основном используется балльная система Мэйо, в которой каждый из четырех компонентов оценивается в 0, 1, 2 или 3 балла: частота стула, кровавый стул, эндоскопические проявления на слизистой оболочке и оценка врача. Общий балл ≤2 считается ремиссией, 3 — 5 — легкой, 6 — 10 — умеренной и 11 — 12 — тяжелой. Обычно 20% пациентов с ЯК имеют клинически легкую форму, 71% — умеренную, а 9% — тяжелую. Активный тяжелый ЯК является фатальным заболеванием с уровнем смертности до 15% и до сих пор имеет высокий процент хирургического лечения — 35% — 40%. В десяти процентах случаев тяжелой формы ЯК может развиться токсический мегаколон (ТМК) с плохим прогнозом. Поэтому своевременная диагностика пациентов с тяжелой формой ЯК особенно важна для клинического ведения и прогностической регрессии. II. Клинические стратегии лечения 1. Общеклиническое ведение и лечение Для пациентов с тяжелым ЯК требуется госпитализация и, при необходимости, наблюдение в отделении интенсивной терапии; необходимое психологическое лечение; обычно рекомендуется нормальная диета, в тяжелых случаях — парентеральное и парентеральное питание; своевременное обследование на пищевую непереносимость (определение аллергена) и исключение приема иммунореактивной пищи; своевременная коррекция водно-электролитных нарушений, анемии и гипопротеинемии. Своевременное исключение кишечных патогенных микробных инфекций, таких как бактерии (например, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis, Clostridium difficile), вирусы (например, CMV), паразиты (амеба, шистосомоз); антибиотики обычно не рекомендуются, но необходимы при сопутствующих инфекциях; для тех, у кого наблюдается значительное увеличение тромбоцитов, гиперкоагуляционное состояние или даже возможность венозной инфекции. Для пациентов с выраженным тромбозом, гиперкоагуляцией или даже возможным венозным тромбозом может быть рассмотрена возможность подкожного введения гепарина для предотвращения тромбоза; анальгетики, спазмолитики и НПВС следует применять с осторожностью, особенно антихолинергические препараты, анестетики, колоноскопия и ангиография с бариевой клизмой противопоказаны пациентам с ТМС. Если присутствует боль в животе, рассмотрите возможность использования горячих компрессов, таблеток парацетамола, дульколакса и т.д. Избегайте антихолинергических препаратов; препараты 5-АСК должны быть отменены у пациентов с тяжелым ЯК и могут использоваться в качестве поддерживающей терапии после достижения ремиссии; своевременно проводите визуализирующие исследования по мере необходимости, чтобы исключить перфорацию кишечника, кишечную непроходимость, ТМС и перианальный абсцесс; если присутствует ТМС, возможно консервативное лечение, если жизненные показатели стабильны и нет сепсиса; если нет ремиссии в течение 48 лет — Основной механизм заключается в подавлении экспрессии IL-2 и IL-2R Т-клетками, предотвращении пролиферации и дифференцировки Т-клеток и ограничении высвобождения медиаторов воспаления (например, IFN-g, TNF-a) путем связывания с рецепторами на поверхности иммунных клеток. TNF-a), эффективно вызывая ремиссию и контролируя прогрессирование заболевания. Клинические наблюдения показали, что у 60% пациентов ЯК исчез после 5 дней гормональной терапии, а у 15% симптомы улучшились, но 25% пациентов по-прежнему не реагируют на гормональную терапию. В целом, гормональная терапия эффективна в течение 1 недели у 50 — 75 % пациентов, поэтому клиническое внимание уделяется первым 3 — 5 дням лечения. Если температура не снижается в течение 3 — 5 дней после начала лечения, оно, скорее всего, неэффективно, и тех, кто не отвечает на гормональную терапию, можно лечить циклоспорином А (CyA), биологическими препаратами или хирургическим вмешательством. Для пациентов с тяжелой формой ЯК важно управлять показаниями к гормональной терапии, контролировать в режиме реального времени и динамически наблюдать за изменениями во всех системах для предотвращения побочных эффектов. Общие побочные эффекты включают метаболические (повышение уровня глюкозы в крови, гипертония, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, подавление функции адренокортикоидов), скелетно-мышечные (остеопороз, некроз головок скелета, миопатия, задержка роста), кожные (сидячие язвы, полицитемия, кожные метки), глазные (катаракта, глаукома), нервной системы (невропатия, бессонница, психические отклонения), инфекции и другие поражения (полнолунное лицо), буйволиная спина, увеличение веса, пептическая язва). 2) CsA: CsA ингибирует активацию Т-клеток и секрецию провоспалительных цитокинов (IL-2, TNF-a, IFN-g) и уменьшает воспалительную реакцию слизистой оболочки кишечника. Впервые его начали применять в больнице Mt Sinai Hospital в Нью-Йорке, США, у пациентов с тяжелой формой ЯК, которые были неэффективны с гормональной точки зрения, и внутривенное лечение CsA (4 мг/кг) оказалось клинически эффективным у некоторых пациентов, со средним временем ответа 5,8 дней, избавив 73% тяжелобольных пациентов от хирургической резекции кишечника. Позже, в сравнительном клиническом исследовании за рубежом, было обнаружено, что лечение CsA (4 мг/кг, внутривенно) обеспечивает клиническое облегчение у 64% — 73% пациентов с тяжелой формой ЯК, без побочных эффектов. Дальнейшие исследования показали, что внутривенное лечение 2 мг/кг CsA у пациентов с тяжелой формой ЯК дает схожие клинические результаты по сравнению с 4 мг/кг, контролируя клинические симптомы и вызывая заживление язв слизистой оболочки кишечника, при этом снижая токсические побочные эффекты CsA. В настоящее время CsA рекомендуется пациентам с тяжелой формой ЯК, особенно тем, кто неэффективен или зависим от гормонов, и имеет быстрое начало действия, обычно в течение 1 недели. Для пациентов, которые не смогли ответить на гормональную терапию (7-10 дней), CsA показал эффективность в краткосрочной перспективе в 75%-80% и в долгосрочной перспективе в 60%. В целом, пациентов с тяжелым ЯК регулярно лечат внутривенным CsA в дозе 2 — 4 мг/кг/д в течение 1 — 2 недель. Клинические исследования показали, что применение 2 мг/кг/д эффективно и снижает его токсичность. Во время применения CsA необходимо тщательно контролировать уровень препарата в крови, а при внутривенном применении — 2 раза в течение 1-й недели, при этом концентрация должна поддерживаться на эффективном уровне. Затем 1 доза/неделя (первые 4 недели), затем 1 доза/2 недели (последние 8 недель) до прекращения приема. Уровень CsA в крови измеряется путем обескровливания: 150 — 250 нг/мл (2 мг/кг-д) или 300 — 350 нг/мл (4 мг/кг-д). Было показано, что CsA вызывает инфекции, гиперплазию десен и аллергические реакции. Срочно протестируйте уровень магния и холестерина в сыворотке крови во время клинического применения препарата для предотвращения токсического воздействия. Перед применением препарата скорректируйте гипомагниемию (< 1,5 мг/дл) и гипохолестеринемию (< 120 мг/дл). Кроме того, его следует тщательно контролировать для предотвращения возникновения инфекций (например, пневмоцисты). 3) Биологические препараты: Классический грамм был первым биологическим препаратом, который был использован клинически для лечения ЯК. Это химерное моноклональное антитело IgG1 человека и мыши, синтезированное по технологии генной инженерии, которое клинически применялось у пациентов с болезнью Крона, ЯК, ревматоидным артритом и псориазом, демонстрируя хороший противовоспалительный эффект. В зарубежной литературе сообщается, что лечение по классическому Граму может вызвать ремиссию клинических симптомов у пациентов с ЯК, вызвать заживление язв слизистой оболочки кишечника, поддерживать ремиссию клинических симптомов, улучшить качество жизни пациентов и уменьшить количество хирургических вмешательств. В Китае классические граммы широко применялись в клинической практике у пациентов с болезнью Крона, а в последние годы были предприняты попытки клинического лечения пациентов с ЯК. Основные механизмы его действия включают прямую нейтрализацию биоактивности TNF-a в кровообращении и тканях, индукцию апоптоза и некроза воспалительных клеток, ингибирование высвобождения провоспалительных цитокинов, снижение инфильтрации лейкоцитов в слизистых тканях кишечника, индукцию секреции Treg и супрессивных цитокинов с иммуномодулирующим эффектом. В настоящее время в клинической практике пациентов с активным тяжелым ЯК, неэффективным или зависимым от гормонов, можно лечить селективными классическими граммами в дозе 5 мг/кг (внутривенно, 2 ч), если это неэффективно, попробуйте 10 мг/кг, и если все еще неэффективно, рассмотрите возможность хирургического вмешательства. Поэтому терапия по Граму может быть использована в качестве восстановительной меры до хирургической резекции. Недавно гастроэнтерологи из Европы рекомендовали раннее применение граммаподобной терапии у пациентов с ЯК, особенно у тех, кто имеет постоянные симптомы, гормонозависимость/неэффективность и повышенный CRP, для скорейшего достижения клинической ремиссии, способствования заживлению язвы слизистой оболочки кишечника, поддержания клинической ремиссии в безгормональном состоянии, улучшения качества жизни пациента и снижения осложнений, а также как вариант восстановительного лечения перед хирургическим лечением. Его можно использовать в качестве восстановительного лечения перед хирургическим вмешательством. Побочные эффекты классической терапии по Граму включают антитела (30% - 61%), внутривенные инфузионные реакции (например, головная боль, головокружение, тошнота, местное раздражение кожи, боль в груди, диспепсия и т.д.), анти-dsDNA, ANA, аналогичные лекарственно-индуцированной системной красной волчанке, Т-клеточной лимфоме, иногда бактериальные инфекции верхних дыхательных и мочевыводящих путей, инфекции Mycobacterium tuberculosis, грибковые инфекции и демиелинизация нервов. 3. Хирургия: Несмотря на значительные клинические успехи в фармакологическом лечении ЯК, некоторым пациентам все еще требуется хирургическое вмешательство. Клиническая статистика показывает, что 5% - 25% пациентов с ЯК требуют хирургического вмешательства, которое может серьезно повлиять на качество жизни пациента и даже привести к смерти. Абсолютными показаниями к операции являются некротическое кровотечение кишечной стенки, перфорация кишечника, карцинома и неэффективность медикаментозной терапии; относительными показаниями - гормональная зависимость, задержка роста, тяжелые системные осложнения и токсический мегаколон. Клинически обоснованных показателей, позволяющих предсказать показания к операции, не существует. Хотя многие клиницисты рассматривают вопрос о необходимости хирургического вмешательства на основании изменений в состоянии пациента, в частности, наличия криптита/ абсцесса крипты, увеличения воспалительного изъязвления слизистой оболочки кишечника, отсутствия реакции на гормоны, повышенного уровня CRP, обширных поражений, увеличения кровянистого стула и учащения диареи, большинство случаев все же является результатом неудачного фармакологического лечения, которое серьезно ухудшает качество жизни и в конечном итоге приводит к выбору хирургического вмешательства. Тяжелая форма ЯК - это смертельное заболевание, оказывающее серьезное влияние на жизнь человека, которое нельзя просто описать как "доброкачественное поражение" и нельзя "вылечить" хирургическим путем. Пациентов с ЯК обычно лечат либо тотальной резекцией толстой кишки (абдоминопластика тонкой кишки), либо илеальным мешочно-анальным анастомозом (IPAA, ileal J-pouch anastomosis) для пациентов, которые не имеют медицинских показаний, зависимы или тяжело больны ЯК. кишечная непроходимость, послеоперационное кровотечение, повреждения анастомоза (стриктуры, фистулы, абсцессы, рак), снижение качества жизни, медицинские расходы и даже смерть. Поэтому после операции необходимо тщательное сестринское сопровождение, чтобы избежать осложнений и информировать пациентов о том, что "хирургическое лечение" не является полным излечением заболевания, а также подробно объяснить пациентам после операции возникновение осложнений и как действовать в случае прогноза регресса. Клиническое лечение ЯК также получило новое освещение. Для пациентов с тяжелой формой заболевания возможно применение глюкокортикоидной терапии. Если симптомы разрешаются, может применяться поддерживающая терапия обычными иммуносупрессивными препаратами (азатиоприн, AZA; 6-меркаптогуанин, 6-MP) или 5-ASA; при неэффективности или зависимости лечение может быть переведено на CsA или IFX; при сохранении неэффективности может потребоваться хирургическое лечение. Несмотря на значительное развитие медицинских технологий в последние годы, патогенез ЯК все еще остается неясным, что ограничивает возможности ранней диагностики и эффективного лечения ЯК. Поэтому мы должны усилить фундаментальные исследования, чтобы способствовать переводу результатов фундаментальных исследований в клиническое лечение и повысить уровень лечения.