Рак желудка является пятой по распространенности злокачественной опухолью в мире и третьей по смертности после рака легких и печени. Химиотерапия является основным методом лечения прогрессирующего рака желудка, и медиана выживаемости пациентов с прогрессирующим раком желудка составляет всего около 11 месяцев при использовании комбинации цитотоксических препаратов. В настоящее время не существует общепризнанного стандартного режима химиотерапии при прогрессирующем раке желудка.
Поэтому изменение существующей стратегии дозирования и поиск более эффективных комбинированных режимов химиотерапии является важным направлением исследований в области рака желудка. Среди десятков тысяч геномов в опухолевой ткани гены, связанные с развитием опухоли, называются драйверными генами, и при изменении они «приводят в движение» опухолевые клетки. Если ген-драйвер изменен, он будет «управлять» опухолевыми клетками. Поэтому, если для индивидуального лечения против гена-драйвера подобрать соответствующие молекулярно-направленные препараты, оно будет вдвое эффективнее. Однако путь к молекулярно-направленной терапии рака желудка был неровным, и большинство исследований закончились неудачей. В этой статье мы в основном рассматриваем гены-драйверы рака желудка с потенциальным клиническим применением и связанные с ними таргетные препараты.
1. античеловеческий рецептор эпидермального фактора роста 2 (HER-2)
HER-2 является протоонкогеном, а амплификация гена HER-2 и сверхэкспрессия его белкового продукта связаны с клеточной пролиферацией и клеточной активностью в 10%-22% случаев рака желудка. В отличие от рака молочной железы, HER-2-позитивность не является фактором плохого прогноза рака желудка.
(1) Трастузумаб
Трастузумаб (Trastuzumab) — это рекомбинантное ДНК-производное гуманизированное моноклональное антитело, которое было одобрено для продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения злокачественных опухолей с гиперэкспрессией HER-2. В исследовании ToGA, многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании III фазы трастузумаба у пациентов с неоперабельным местнораспространенным, рецидивирующим и/или метастатическим HER-2-положительным раком желудка, медиана общей выживаемости (OS) была значительно выше в группе трастузумаба-химиотерапии (13,8 месяцев против 11,1 месяцев, p=0,0048), а показатель объективной эффективности был значительно выше ( 47,3% против 34,5%, P=0,0017). Что касается безопасности, то в группе трастузумаба также не было непредвиденных побочных эффектов.
Анализ подгрупп показал, что лечение трастузумабом привело к дальнейшему увеличению медианы OS (16,0 месяцев против 11,8 месяцев) у пациентов с положительным результатом иммуногистохимии (IHC) 2+/флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или IHC3+. знаковое клиническое исследование III фазы в области таргетной терапии, впервые увеличившее общую выживаемость пациентов до более чем 1 года, значительно улучшившее качество жизни пациентов с прогрессирующим раком желудка и полностью продемонстрировавшее преимущества индивидуализированного лечения.
(2) Лапатиниб
Лапатиниб — пероральный ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGFR/HER-2. Результаты исследования III фазы лапатиниба при раке желудка (TyTAN) показали, что лапатиниб в комбинации с паклитакселом в качестве второй линии лечения пациентов с прогрессирующим раком желудка с усилением HER-2 (FISH-положительным) улучшил показатели ответа на 18% (27% против 9%), OS на 2,1 месяца и медиану выживаемости без прогрессирования (PFS) на 1 месяц по сравнению с одним паклитакселом, все без статистических данных. Статистических различий не было. Анализ подгрупп показал, что медиана OS пациентов в подгруппе HER-2 IHC 3+ увеличилась с 7,6 месяцев до 14,0 месяцев, с разницей в 6,4 месяца между двумя группами (p=0,0176). Исследование TyTAN продемонстрировало, что лапатиниб увеличивает выживаемость при лечении второй линии пациентов с прогрессирующим раком желудка, но этот результат был ограничен лицами, которые были HER-2-положительными (IHC3+) по результатам иммуногистохимии.
В другом клиническом исследовании III фазы (LOGiC) изучалась эффективность лапатиниба в комбинации с капецитабином плюс оксалиплатин или капецитабином плюс оксалиплатин в лечении HER-2-положительных прогрессирующих опухолей желудка и пищевода и желудочно-пищеводного перехода. Результаты показали, что комбинация лапатиниба не дала преимущества по OS по сравнению с химиотерапией. Хотя частота объективной ремиссии увеличилась с 40% до 53%, частота диареи и кожной токсичности была выше в группе комбинированной химиотерапии.
Эффективность лапатиниба при раке желудка может уступать эффективности трастузумаба, и причины этого могут быть связаны с различиями в метаболизме и биодоступности лапатиниба у разных пациентов и резистентностью к лапатинибу у некоторых пациентов. Исследования показали, что резистентность к лапатинибу может быть связана с вторичными мутациями в HER-2, сверхэкспрессией MET и потерей гомолога фосфатазы и тензина, удаленного на хромосоме десять (PTEN), и мутациями в гомологе вирусного онкогена саркомы крысы Кирстена (KRAS) ниже по течению хромосомы 10.
Потенциальное преимущество лапатиниба для выживания в определенных подгруппах населения требует дальнейшего изучения. Кроме того, пероральные ингибиторы двухрецепторной тирозинкиназы EGFR/HER-2 второго поколения афатиниб и дакомитиниб проходят клинические испытания на резистентных к химиотерапии пациентах с гиперэкспрессией HER-2.
(3) Трастузумаб эмтанзин (T-DM1)
T-DM1 — это конъюгат антитело-препарат, который соединяет трастузумаб, целевой препарат, действующий на HER-2, с DM1, цитотоксическим ингибитором микротрубочек. Учитывая хорошую эффективность T-DM1 при раке молочной железы, роль этого препарата у пациентов с прогрессирующим раком желудка представляется многообещающей.
2. рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)
EGFR принадлежит к семейству HER/erbB, многофункциональный гликопротеин, широко распространенный в клеточных мембранах различных тканей организма. Уровень позитивности EGFR при раке желудка по FISH составляет 4,9%, а уровень позитивности по IHC (2+ и 3+) — 27,4%.
(1) Цетуксимаб
Цетуксимаб — это химерное моноклональное антитело человека и мыши, которое действует на EGFR. В клиническом исследовании III фазы EXPAND оценивалась эффективность цетуксимаба в комбинации с цисплатином и капецитабином в первой линии лечения прогрессирующего рака желудка. Однако различия в PFS и OS не были статистически значимыми (4,4 месяца против 5,6 месяца, P=0,32; 9,4 месяца против 10,7 месяца, P=0,95), а частота нежелательных явлений 3/4 класса была выше в экспериментальной группе, чем в контрольной.
Многофакторный анализ показал, что мутация KRAS (P=0,025), а также мутация PIK3CA (P=0,04) были факторами плохого прогноза. При раке толстой кишки пациенты с KRAS дикого типа имели лучший исход при лечении цетуксимабом, в то время как пациенты с мутациями KRAS были устойчивы к цетуксимабу, однако клинические исследования пока не показали доказательств корреляции между статусом гена KRAS и исходом у пациентов с раком желудка.
(2) Панитумумаб
Панитумумаб, полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG2, блокирующее связывание EGFR с его лигандом, показал эффективность в лечении EGFR-положительного прогрессирующего колоректального рака в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании II/III фазы REAL-3. Применение панитумумаба в комбинации с модифицированной схемой лечения эпирубицином, оксалиплатином и капецитабином (EOX) не улучшило результаты у пациентов с нелеченной аденокарциномой пищевода, пищеводно-желудочного перехода и желудка или недифференцированным раком (медиана OS 8,8 месяцев), при этом OS была значительно ниже по сравнению со стандартной схемой EOX (медиана OS 11,3 месяцев), и наблюдалась тенденция к снижению PFS (6,0 месяцев по сравнению со стандартной схемой EOX). 7,4 месяца, P = 0,068). Отсутствие скрининга биомаркеров может быть основной причиной того, что панитумумаб не приносит пользы пациентам.
Ухудшение выживаемости пациентов может быть связано с неадекватными дозами химиотерапевтических препаратов, ускоренным прогрессированием опухоли после прекращения лечения и ухудшением основного состояния пациента для продолжения лечения.
(3) Нитрозумаб
Нимотузумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, направленное против EGFR. Результаты клинического исследования II фазы нитрозумаба в комбинации с иринотеканом для лечения рака желудка показали потенциальное улучшение PFS и общей выживаемости у пациентов с раком желудка EGFR IHC 2+ или 3+, получавших лечение нитрозумабом. Это согласуется с данными о том, что нитрозумаб избирательно нацелен на ткани, сверхэкспрессирующие EGFR. На основании результатов клинического испытания II фазы проводится клиническое испытание III фазы (ENRICH), в котором выбирается популяция EGFR IHC 2+ или 3+.
Клиническое исследование FLEX при немелкоклеточном раке легкого показало, что уровень IHC EGFR может быть предиктором эффективного применения моноклональных антител EGFR у пациентов и прогностическим фактором продления OS после применения моноклональных антител EGFR. К сожалению, ни IHC, ни FISH не использовались для оценки экспрессии EGFR в исследованиях EXPAND и REAL-3. Хотя в популяции пациентов без скрининга не было достигнуто преимущества в общей выживаемости при использовании таргетной терапии против сигнального пути EGFR, появляется все больше доказательств того, что такие препараты приносят пользу пациентам при лечении определенных подгрупп населения.
3. рецептор фактора роста фибробластов (FGFR)
FGFR принадлежит к семейству тирозинкиназных рецепторов, расположен на хромосоме 10 (10q26) человека и обладает аутофосфорилирующей активностью. 233 рака желудка, охарактеризованных с помощью анализа плавления высокого разрешения (HRM), обнаружили увеличение числа копий FGFR2 на 9,3%, что встречалось чаще, чем EGFR (7,7%), HER-2 (7,2%) и MET (4,3%). .
Амплификация FGFR также была связана с метастазированием в лимфатические узлы (P<0,0007) и чаще встречалась при диффузном раке желудка в корейской популяции. в корейской популяции и чаще всего при диффузном раке желудка. О влиянии FGFR4 на рак желудка известно мало. Пятилетняя выживаемость больных раком желудка с низкой экспрессией FGFR4 составила 61,5%, по сравнению с 42% больных раком желудка с высокой экспрессией FGFR4 (P = 0,058). Анализ подгрупп больных раком желудка показал, что пациенты на III и IV стадиях имели худший прогноз, что было связано с высокой экспрессией FGFR4 (P = 0,044). Начиная с молекулярного таргетинга FGFR, многообещающие результаты были получены в ходе испытаний in vivo и in vitro, направленных на рак желудка с высокой экспрессией FGFR. Ингибиторы FGFR понатиниб, довитиниб, NVP-BGJ396 и AZD4547 показали значительное ингибирование в клеточных линиях рака желудка с высокой экспрессией FGFR, а также в модели опухолевого супрессора обнаженной мыши, созданной с использованием клеточных линий рака желудка с высокой экспрессией FGFR. Эти результаты дадут прочную основу для применения FGFR-таргетных препаратов в будущем в 5% популяции рака желудка с высокой экспрессией FGFR. 4. протоонкоген рецептора фактора роста гепатоцитов MET Рецептор MET и его лиганд, фактор роста гепатоцитов (HGF), участвуют в клеточной сигнализации, связанной с регуляторными белками и продуктами онкогенов. При раке желудка частота амплификации MET варьировала от 0% до 20%, при этом в литературе встречаются самые разные сообщения, что может быть связано с различиями в экспериментальной методологии. (1) Форетиниб Форетиниб - двойной ингибитор MET и VEGFR2/KDR, обладающий противоопухолевой активностью в клеточных линиях опухолей с MET-амплификацией и ксенотрансплантационных моделях опухолей. Результаты многоцентрового клинического исследования II фазы показали, что наилучшим исходом была стабильная болезнь у 74 пациентов с продолжительностью стабильной болезни 1,9-7,2 месяца (медиана 3,2 месяца). Амплификация гена c-MET была обнаружена методом FISH с частотой 4,5% (3/67 случаев), из которых 1 случай был стабильным. Хотя форетиниб ингибирует экспрессию гена c-MET, рак желудка редко регулируется только MET и VEGFR2, и окончательная эффективность одного препарата форетиниб при неизбирательном прогрессирующем раке желудка затруднена. (2) Онартузумаб Онартузумаб (MetMAb) - это рекомбинантное гуманизированное моновалентное моноклональное антитело, которое действует как противоопухолевое средство, блокируя связывание HGF с MET. Catenacci и др. обнаружили, что у MET IHC-положительных пациентов эффективность онартузумаба сохранялась в течение 2 лет. Кроме того, было проведено клиническое исследование III фазы онлартузумаба в комбинации с mFOLFOX6 при HER-2 негативном, но MET позитивном (IHC2+/3+) прогрессирующем раке желудка. (3) Рилотумумаб Результаты II фазы клинического исследования рилотумумаба показали, что комбинация эпирубицина, цисплатина и капецитабина (ECX) в качестве схемы лечения первой линии приводила к большему клиническому эффекту у пациентов с более высоким уровнем экспрессии MET, чем только ECX (11,1 пациентов). по сравнению с ECX (11,1 месяцев против 5,7 месяцев, P = 0,012). Напротив, у пациентов с низкой экспрессией MET не было благоприятного исхода после добавления лечения рилотумумабом. В рамках отдельного исследования III фазы оценивается безопасность и эффективность рилотумумаба в комбинации со схемами ECX для лечения в первой линии на основании результатов исследования II фазы. Это исследование продолжается, и ожидается, что оно даст положительные результаты и позволит выявить популяцию, которой оно полезно. 5. рецептор 1 фактора роста инсулина (IGF-1R) IGF-1R - это тирозинкиназный трансмембранный белковый рецептор, который играет важную роль в делении и дифференциации клеток и пролиферации через регулируемые им нижележащие сигнальные пути Raf-MEK-ERK и AKT-mTOR-S6K. Jiang et al. исследовали 86 хирургически резецированных образцов рака желудка и обнаружили, что 62% образцов имели сверхэкспрессию IGF-1R, а у пациентов, сверхэкспрессирующих IGF-1R, чаще развивались метастазы в лимфатических узлах. Matsubara et al. исследовали хирургические образцы 87 пациентов с прогрессирующим раком желудка, и 77% пациентов экспрессировали IGF-1R, а уровень позитивности IGF-1R IHC составил 29% (25/87). ), что было связано с плохим прогнозом (p=0,03). Исследование также показало корреляцию между экспрессией IGF-1R, EGFR и HER-2: 55% больных раком желудка экспрессировали как IGF-1R, так и EGFR, 18% HER-2-положительных пациентов экспрессировали IGF-1R, а пациенты с низкой экспрессией как IGF-1R, так и EGFR имели более длительную OS. Фигитумумаб - это полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG2, которое действует на IGF-1R, вызывая интернализацию рецептора и ингибируя аутофосфорилирование. Препарат все еще находится на I фазе клинических исследований в лечении рака желудка, и для подтверждения эффективности и безопасности препарата необходимы дополнительные данные испытаний. 6. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) VEGF - это фактор роста, который действует специфически на эндотелиальные клетки сосудов, вызывая рост кровеносных сосудов, и принимает непосредственное участие в индукции образования кровеносных сосудов в опухоли. Исследования подтвердили, что экспрессия VEGF связана с рецидивом опухоли и плохим прогнозом у пациентов с раком желудка и аденокарциномой желудочно-пищеводного перехода, причем прогноз относительно плохой у пациентов с высокой экспрессией VEGF. (1) Бевацизумаб Исследование AVAGAST фазы III оценивало эффективность капецитабина и цисплатина в сочетании с бевацизумабом в качестве первой линии лечения прогрессирующего рака желудка. Результаты показали, что бевацизумаб существенно не увеличивал OS (12,1 месяцев против 10,1 месяцев, P = 0,10), но PFS была значительно длиннее (6,7 месяцев против 5,3 месяцев, P = 0,0037), а частота объективных ответов была значительно выше (46% против 37%, P = 0,0315). Ван и др. далее ретроспективно исследовали, являются ли ангиогенные маркеры предиктивными для использования бевацизумаба. Результаты показали, что эффективность бевацизумаба коррелировала с исходным уровнем VEGF-A в плазме крови и экспрессией опухолевого нейрофибриллярного белка-1. В неазиатских популяциях OS была длиннее у тех, у кого исходный уровень VEGF-A был выше, а экспрессия нейроцилиина-1 - ниже. Эти результаты показывают, что самым важным в будущем развитии лечения опухолей желудочно-кишечного тракта является поиск подходящих биомаркеров и изучение индивидуализированных вариантов лечения - это тенденция. (2) Рамулизумаб Рамуцирумаб - это новое гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое оказывает свое биологическое действие путем воздействия на рецептор-2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-2). Применение рамолутумаба было поддержано в клиническом исследовании III фазы REGARD. Препарат в сочетании с лучшей поддерживающей терапией (BSC) в качестве второй линии лечения привел к значительному увеличению медианы OS (3,8 месяца против 5,2 месяца, p=0,047), что соответствует первичной конечной точке исследования. Ремолимумаб в сочетании с лечением БСК также значительно продлил медиану PFS пациентов (1,3 месяца против 2,1 месяца, P<0,001). В то же время, комбинированный режим привел к двукратному увеличению контроля заболевания по сравнению с режимом, включающим только БСК (48,7% против 23,1%, P<0,0001). Кроме того, результаты глобального исследования III фазы RAINBOW были представлены на симпозиуме Американского общества клинической онкологии (ASCO) по гастроинтестинальной онкологии в 2014 году. Результаты исследования показали, что рамолутумаб при использовании во второй линии терапии привел к преимуществу в PFS и OS для пациентов. Медиана OS в группе комбинации рамолутумаба и паклитаксела составила 9,6 месяцев по сравнению с 7,4 месяцами в группе монотерапии паклитакселом (p=0,017). Результаты исследования RAINBOW свидетельствуют о том, что рамолутумаб эффективен у пациентов с метастатическим или местно-прогрессирующим раком желудка, которые не прошли стандартную комбинированную химиотерапию первой линии (платина и фторурацил), и значительно улучшает OS пациентов при использовании в качестве терапии второй линии. Положительные результаты испытаний RAINBOW и REGARD, безусловно, обнадеживают, и после трастузумаба рамолутумаб является вторым таргетным препаратом, доказавшим свою эффективность в лечении прогрессирующего рака желудка. 7. Заключение Рак желудка отличается высокой гетерогенностью, слабой чувствительностью к химиотерапевтическим препаратам и плохим прогнозом, что делает его опухолью, требующей высокой степени индивидуализации лечения. В лечении опухолей одним из важных направлений исследований станет выбор целевых препаратов, соответствующих опухолям на основе их молекулярных маркеров. Поэтому, только уделяя внимание характеристикам опухоли пациентов в клинической практике и клинических исследованиях для индивидуализированного и рационального подбора препаратов, можно продлить выживаемость и принести пациентам реальную пользу.