Преждевременная овариальная недостаточность — это явление аменореи в возрасте до 40 лет, вызванное недостаточностью яичников. Она характеризуется первичной или вторичной аменореей, сопровождающейся повышением уровня гонадотропинов в крови и снижением уровня эстрогенов, а также рядом гипоэстрогенных симптомов различной степени выраженности, таких как приливы жара и повышенная потливость, гиперемия лица, снижение либидо. Средний возраст наступления естественной менопаузы у женщин составляет 50-52 года, существуют различия в возрасте наступления менопаузы по расовому и региональному признаку, однако их абсолютные значения отличаются незначительно.Coulam et al. обобщили данные о естественной аменорее 1858 женщин, и частота ПОФ составила 1% у женщин моложе 40 лет и 1 на 1000 у женщин моложе 30 лет. На долю ПОФ приходилось 10-28% при первичной аменорее и 4-18% при вторичной аменорее. По данным Xu Ling et al., частота встречаемости ПОФ у женщин в Пекине составила 1,8%. Это свидетельствует о том, что ПОФ не является редкостью в клинической практике. Изначально считалось, что ПОФ необратима, поскольку в ранних исследованиях предполагалось, что уровень ФСГ в сыворотке крови >40 МЕ/л означает, что отсутствие примордиальных фолликулов может привести к необратимому бесплодию. В более поздних работах это утверждение о необратимой потере функции яичников было опровергнуто. Периодическая овуляция наблюдается примерно у 50% пациенток с ПОФ, а у 5-10% после постановки диагноза периодически возобновляются менструации или даже наступает спонтанная беременность. Клинические проявления Поскольку преждевременная овариальная недостаточность может быть вызвана различными причинами, ее клинические проявления также различны. Симптомы 1. Аменорея Существует первичная аменорея и вторичная аменорея, причем вторичная аменорея возникает в возрасте до 40 лет. Обследование большой выборки пациенток с ПОФ показало, что аменорее не предшествуют характерные нарушения менструального цикла. У кого-то аменорея наступает внезапно после регулярных менструаций, у кого-то — после прекращения приема противозачаточных таблеток или родов, а у кого-то нарушения менструального цикла и менструации предшествуют аменорее. Бесплодие У некоторых пациенток преждевременная овариальная недостаточность обнаруживается из-за бесплодия. Бесплодие — основная причина, по которой пациентки с преждевременной недостаточностью яичников обращаются к врачу и страдают. Существует первичное бесплодие и вторичное бесплодие, поэтому лицам с семейным анамнезом преждевременной недостаточности яичников рекомендуется планировать беременность как можно раньше. Симптомы низкого уровня эстрогенов При первичной аменорее симптомы низкого уровня эстрогенов (приливы жара и/или затруднения при половом акте и т.д.) встречаются редко (22,2%), и большинство из них, если они есть, связаны с предшествующей заместительной терапией эстрогенами, тогда как при вторичной аменорее симптомы низкого уровня эстрогенов встречаются часто (85,6%). Это согласуется с теорией, согласно которой гипоэстрогенные симптомы обусловлены отменой эстрогенов. К таким гипоэстрогенным симптомам также относятся атрофический вагинит и атрофический уретрит, например частое и болезненное мочеиспускание. 4, сопровождающиеся аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Аддисона, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, красная волчанка, ревматоидный артрит, витилиго и клональная болезнь. Существуют и коварные симптомы надпочечниковой недостаточности, такие как недавнее снижение веса, потеря аппетита, неопределенные боли в животе, слабость, усиление пигментации кожи и салоотделения. 5.Естественное восстановление прерывистой функции яичников В 1982 г. Rebar et al. сообщили о 26 случаях ПОФ, диагностированных по одному ФСГ>40IU/L, из которых в 9 случаях была обнаружена фолликулярная функция, в 5 случаях — овуляция и в 1 случае — беременность. Тем самым подчеркивается, что использование одного ФСГ >40 МЕ/л в качестве доказательства фолликулярной недостаточности является ошибочным. Несколько последующих исследований подтвердили, что у хромосомно нормальных пациенток с ПОФ все же происходит периодическое восстановление функции яичников (в том числе и у пациенток с двумя и более повышениями уровня ФСГ). Вагинальное УЗИ выявляет структуру фолликулов у 30-40% пациенток, фолликулярную функцию — у 50%, если сывороточный E2 > 50 пг/мл, а овуляцию — у 20%, если сывороточный P > 3 нг/мл. Таким образом, преждевременная овариальная недостаточность не эквивалентна полной потере функции яичников, и возможно преходящее или периодическое восстановление функции яичников. 5-10% пациенток с ПОФ сохраняют шансы забеременеть после постановки диагноза. Лечение заболевания Для молодых пациенток ПОФ несет не только физические, но и более серьезные психологические последствия, особенно когда они слышат, что преждевременная недостаточность яичников не излечима и ее нельзя обратить вспять, это как гром среди ясного неба для тех, кто еще не рожал, а значит, для них невозможно иметь собственных детей в будущем, и такую боль можно себе представить. Боль, которую они испытывают, можно себе представить, а дальше следуют жалобы на себя и своих близких, мол, не надо было так поздно обращаться к врачу, не надо было пользоваться контрацептивами, не надо было делать аборт, гены у родителей плохие и т.д. Действительно, на сегодняшний день не существует доказанного эффективного лечения для восстановления или защиты функции яичников в большинстве случаев необъяснимой идиопатической ПОФ, за исключением синдрома резистентности яичников (СРЯ), который вызван четким аутоиммунным заболеванием и может быть пролечен иммуносупрессивной терапией с положительным результатом. По сути, было бы пустой тратой времени и денег на индукцию овуляции при отсутствии результатов. Поэтому для пациенток с преждевременной недостаточностью яичников наиболее важным лечением является заместительная терапия эстрогенами и прогестероном для облегчения симптомов, профилактики долгосрочных осложнений (остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, старческое слабоумие и т.д.), профилактики атрофии матки (при подготовке к переносу яйцеклетки), и одновременно психологическое лечение, изменение представлений, а в случае женщин, не имевших детей, не стоит слепо ожидать, что удастся восстановить функцию яичников или даже забеременеть, что является недостижимым. Женщинам, не имевшим детей, не следует слепо ожидать восстановления функции яичников и даже беременности, а необходимо провести перенос эмбрионов в подходящее время, приемлемое с точки зрения зачатия и экономии. Заместительная терапия эстрогенами и прогестероном (HRT) Заместительная терапия эстрогенами и прогестероном очень важна для молодых пациенток с ПОФ: она позволяет облегчить симптомы гипоэстрогенизма и атрофии мочеполового тракта (при подготовке к переносу донорского эмбриона), а также предотвратить долгосрочные осложнения (остеопороз, болезнь Альцгеймера и др.) и снизить риск развития рака толстой кишки на 37%. Однако длительная HRT также сопряжена с определенными рисками, такими как развитие рака эндометрия и молочной железы, но исследования показали, что заместительная терапия эстроген-прогестинами при применении прогестерона более 10 д в месяц снижает риск развития рака эндометрия практически до нуля, а риск развития рака молочной железы несколько повышается, но не смертность. Обычно используется последовательная комбинированная схема приема эстрогенов и прогестинов. Профилактика остеопороза: в дополнение к HRT необходимо обеспечить ежедневное потребление кальция в количестве 1200 мг, витамина D 400-800 МЕ/сут, а также выполнять необходимые физические упражнения, такие как ходьба, йога или тай-чи. У пациенток с ПОФ доза эстрогенов при HRT должна быть больше, чем у климактерических женщин, поскольку молодым пациенткам с ПОФ требуется больше эстрогенов для снятия симптомов вазодилатации и поддержания нормального состояния слизистой оболочки влагалища. Поэтому препараты эстрогенов обычно используются в течение 21 дня в месяц, а последние 10 дней добавляется прогестерон. Эстрадиола валерат — натуральный эстроген, по эффективности и фармакокинетике не уступающий Е2, который является более физиологичным, поэтому может быть рекомендован женщинам, планирующим беременность. Во многих литературных источниках сообщается об овуляции или беременности у пациенток с ПОФ во время лечения HRT или в ближайшие сроки после прекращения приема препарата. Возможный механизм объясняется тем, что эстроген снижает высокий циркулирующий уровень ФСГ через отрицательную обратную связь, тем самым отменяя регуляцию рецепторов гонадотропинов в клетках гранулезы гипергонадотропными гонадотропинами, а при увеличении числа рецепторов остаточные фолликулы внутри фолликула восстанавливают чувствительность к гонадотропинам, тем самым повышая вероятность овуляции и беременности. Терапия, способствующая овуляции Основными условиями обследования пациенток перед началом лечения являются небольшая продолжительность аменореи, не слишком высокий уровень ФСГ в крови и клиническое заключение о наличии фолликулярной ПОФ. Как правило, после подавления эндогенных гонадотропинов (в основном ФСГ) с помощью HRT или GnRHa до низкого уровня (<20IU/L) вводится достаточное количество чМГ/ХГЧ для стимулирования овуляции под контролем УЗИ, что требует высокой дозы чМГ и длительной продолжительности. Нет веских оснований слепо рекомендовать использование гонадотропинов для овуляции. Более правильным было бы рекомендовать пациенткам при появлении симптомов повышения эстрогенов (например, усиление выделений из влагалища, набухание и болезненность молочных желез и т.д.) обращаться в клинику для мониторинга фолликулов. При обнаружении доминантных фолликулов, в зависимости от состояния пациентки, можно принять активные меры по направлению ее на совместную беременность или проведение ВУИ или ЭКО в естественном цикле/модифицированном естественном цикле, чтобы своевременно воспользоваться этой редкой и с таким трудом полученной возможностью. Иммунотерапия Поскольку иммунологические факторы являются несомненной причиной преждевременной овариальной недостаточности, в этой группе пациенток с признаками иммунологических факторов эффективна иммуносупрессивная терапия. У пациенток с преждевременной недостаточностью яичников, имеющих нормальный кариотип, лечение дексаметазоном и индукция овуляции после снижения гипофизарной регуляции могут быть полезны для восстановления функции яичников. Терапия DHEA DHEA на 50% секретируется ретикулярной зоной коры надпочечников, на 20% - яичниками, на 30% преобразуется периферическим DHEAS, в организме вырабатывается 6-8 мг в сутки, концентрация в крови составляет 3-35 нмоль/л, с возрастом ее уровень снижается. DHEA является важным веществом для синтеза андростендиона, тестостерона и эстрадиола, и уровень DHEA влияет на уровень этих гормонов. Уровень DHEA влияет на уровень этих гормонов. Побочные эффекты DHEA минимальны: угревая сыпь, рост волос на лице и иногда утолщение голоса при использовании высоких доз. Что касается безопасности, то рандомизированное двойное слепое исследование DHEA в дозе 50 мг/сут в течение 52 недель не выявило влияния на липидный обмен и инсулинорезистентность, а также отрицательного воздействия на эндометрий. Применение DHEA должно осуществляться под наблюдением специалиста по лечению бесплодия, при этом необходимо контролировать дозу и длительность применения. Обычно 50-75 мг/сут применяются в течение 2-4 месяцев и должны быть отменены при наступлении беременности. Для подтверждения этих результатов необходимы будущие рандомизированные контролируемые исследования с большими выборками. Донорство яйцеклеток Пересадка эмбрионов Источник донорства яйцеклеток еще более ограничен, поскольку Министерство здравоохранения нашей страны ограничило источник донорства яйцеклеток в будущем остаточными ооцитами, полученными с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Исследование Remohi et al. показало, что соответствующая длительная замена эстрогена в ожидании остаточных донорских яйцеклеток для ЭКО не влияет на частоту успеха. Оно также значительно снижает частоту отмены цикла у реципиентов (переход на замороженные эмбрионы) и повышает шансы на перенос свежих эмбрионов. Однако авторы отмечают, что не следует заменять эстрогены более чем на 9 недель, так как это чревато прорывными кровотечениями.