Нестероидные жаропонижающие анальгетики (НПВС) широко используются в лечении критических ожогов, особенно при стойкой лихорадке и гипертермии, когда они часто необходимы для облегчения симптомов. Хорошо известно, что применение НПВС может вызывать различные побочные реакции, которые чаще встречаются у пациентов с медицинскими состояниями, требующими длительного приема лекарств, такими как ревматоидный артрит и ишемическая болезнь сердца, а продолжительность приема лекарств у пациентов с ожогами гораздо короче, чем у медицинских пациентов. В последние годы в нашем отделении при лечении критических ожогов было выявлено несколько серьезных побочных реакций, связанных с применением этих препаратов, о которых сообщается ниже.
Клинические данные
1. острое повреждение почек 1 случай
Пациенткой была 33-летняя женщина, поступившая в больницу на 3 сутки с множественными ожогами пламенем на теле. Диагноз при поступлении: ожог 95% тела в нескольких местах, в том числе Ⅲo90%, глубокий Ⅱo5%, в сочетании с тяжелой ингаляционной травмой. В день поступления BUN 2,5 ммоль/л, Cr 51 мкмоль/л, калий крови 3,3 ммоль/л, анализ мочи в норме; в анамнезе нет заболеваний почек. Примерно через 5 недель после поступления у пациента наблюдалось постепенное повышение BUN, Cr и других показателей функции почек, в то время как объем мочи существенно не изменился. Поскольку в то время или ранее не применялись другие препараты, влияющие на функцию почек, поражение почек было расценено как результат неблагоприятной лекарственной реакции на НПВС. Пациенту немедленно отменили эти препараты и начали заместительную терапию диализом, и функция почек постепенно пришла в норму после шести сеансов диализа. До начала заболевания у пациента не было пре- или постренальных факторов, таких как шок или камни в мочеточниках, а также нефротоксичных препаратов, таких как аминогликозиды. Однако, начиная с 1 недели после травмы, у пациента почти каждый день была лихорадка, поэтому высокие дозы лизергиновой кислоты, индометацина и ацетаминофена в качестве антипиретиков, чередующиеся от одной до трех ежедневно, стали основной причиной повреждения почек. Изменения функции почек пациента и прием НПВС в течение 1 недели до начала заболевания представлены в таблице 1.
Таблица 1 Изменения некоторых показателей функции почек пациента и применение НПВС
Дни после травмы
BUN
(ммоль/л)
Cr
(мкмоль/л)
K+
(ммоль/л)
Объем мочи
(мл)
Дозировка НПВС
36d
6.3
38
3.9
3255
Лизергиновая кислота 0,75 г
Индометацин 0,1 г
Ацетаминофен 0,8 г
38d
11.6
85
4.3
1730
Индометацин 0,1 г
Ацетаминофен 1,6 г
40d
21.0
149
4.8
2620
Лизергиновая кислота 1,0 г
Индометацин 0,1 г
42d
22.0
193
6.1
3420
Нет
2. 1 случай острой тромбоцитопении
Пациент — мужчина, 39 лет, поступил в больницу с ожогами пламенем в течение 2 часов. Диагноз при поступлении: ожоги 94% всего тела множественные, в том числе IIIo 90%, глубокие IIo 4%, в сочетании с умеренной и тяжелой ингаляционной травмой. Анализ крови в день поступления: PLT 232×1012/L; в анамнезе нет гематологических заболеваний. Количество PLT у пациента значительно снизилось с 32 дня после травмы до самой низкой точки 74×1012/L на 35 день после травмы, в течение этого времени не было значительного ухудшения, и не использовались другие препараты, влияющие на PLT. /л на 36 дне, 92 x 1012/л на 37 дне и 135 x 1012/л на 38 дне, возвращаясь к нормальному уровню. Как и в примере 1, уменьшение стойкой гипертермии было основной причиной предыдущего высокого применения НПВС. Для примера, если вернуться к 15 дню до начала заболевания, то в течение 14 дней применялись НПВС, в общей сложности 3,75 г лизергиновой кислоты (5 доз), 1,5 г индометацина (15 доз) и 6,4 г ацетаминофена (8 доз). См. таблицу 2.
Таблица 2 Изменение PLT, некоторых показателей функции печени и применение НПВС у пациентов
Дни после травмы
PLT
(×1012/L)
ALT
(U/L)
TBil
(мкмоль/л)
DBil
(мкмоль/л)
Дозировка НПВС
32d
230
294
41
10
Лизергиновая кислота 0,75 г
33d
167
147
23
9
Лизергиновая кислота 0,75 г
Индометацин 0,1 г
34d
100
122
39
13
Лизамфетамин 0,75 г
35d
74
110
72
8
Нет
38d
135
201
78
36
Нет
40d
132
126
39
22
Нет
3. 1 случай острого нарушения функции печени
Пациентка была такой же, как и в предыдущем случае, без предшествующей истории болезни печени или злоупотребления алкоголем. В день поступления у него обнаружили АЛТ 36 Ед/л, ТБил 40 мкмоль/л (из-за острого гемолиза, вызванного жарой), ДБил 5,0 мкмоль/л и отрицательный тест на антитела к вирусам гепатита В и С. Примерно через 1 неделю после поступления показатели функции печени, такие как АЛТ, ТБил и ДБил, постепенно повышались и неоднократно колебались, пациенту назначили лечение препаратами, защищающими печень (глюкуронид, полиенилфосфатидилхолин и восстановленный глутатион). К 35 дню после травмы показатели функции печени оставались несколько неустойчивыми после прекращения приема НПВС, но общая тенденция к снижению. К 60 дню после травмы (через 25 дней после прекращения приема препарата) функция печени в основном восстановилась, показатели составили: ALT 47 U/L, TBil 22μmol/L и DBil 5.0μmol/L, что в основном было близко к норме. В промежуточный период (40 дней после травмы) у пациента развилась инфекция глубокого венозного катетера, что вызвало быстрое ухудшение функции печени, при этом ТБил достиг максимального значения 342 мкмоль/л, ДБил 90,3 мкмоль/л и АЛТ 187 Ед/л, что увеличило время восстановления функции печени. См. таблицу 2.
4. 4 случая кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
4 случая, все мужчины, 2 детей и 2 взрослых; возраст от 5 до 35 лет, средний возраст 19,3±16,5 лет; площадь ожога от 25% до 95%, средняя 58,8%±36,4%; степень III от 15% до 95%, средняя 48,7%±35,4%. Первое желудочно-кишечное кровотечение (положительный тест на оккультную кровь в кале или желудочном соке) произошло между 3 и 6 днями после травмы, а основное кровотечение произошло между 11 и 47 днями после травмы, в среднем через 21,5±17,2 дня. У всех было безболезненное кровотечение и у всех были признаки шока, а наименьшее значение Hb на момент основного кровотечения составляло 34-67 г/л, в среднем 48,3±13,7 г/л; объем переливания составил 16-52 ЕД, в среднем 21,5±17,2 ЕД. Во всех трех случаях была проведена гастроскопия, язвы располагались в двенадцатиперстной кишке, на стыке луковицы, постлуковицы, нисходящего и горизонтального участков; у всех было небольшое артериальное пульсирующее кровотечение; один случай был множественным (2) и два случая были одиночными; язвы были Язвы были размером от 0,5×0,5 см до 2×2 см; на поверхности язв не было или было мало мха, видимых сгустков крови или активного кровотечения, четких границ и красных и опухших окружающих тканей. Ни в одном из четырех случаев в этой группе не было язвы до травмы, и у всех была история постоянного и интенсивного использования НПВС после травмы из-за постоянной высокой температуры. См. таблицу 3.
Таблица 3 Клинический профиль четырех случаев кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
Номер дела
Возраст
(годы)
Площадь ожога
(% площади поверхности тела)
Время кровотечения
(через несколько дней после травмы)
Минимальный уровень Hb (г/л)
Объем переливания крови
(U)
Место язвы
Размер язвы (см)
Лечение
Окончание
Первый
кровоизлияние
Случай 1
5
30
4
11
47
20
Шаровая секция
1 x 1.5
Хирургия
Выживание
Дело 2
5
25
5
11
34
16
-
-
Консерватор
Выживание
Пример 3
32
95
3
47
45
52
За мячом
1.5 x 1.5
Консерватор
Смерть
Пример 4
35
85
6
19
67
48
Соединение нисходящего и горизонтального участков
0.5 x 0.5
Хирургия
Выживание
Обсуждение
Ожоги, особенно большие критические ожоги, часто сопровождаются периодом шока с последующей гипертермией, который может длиться долгое время, в некоторых случаях до полного закрытия раны. Лечение таких длительных лихорадок может быть сложным, а физическое охлаждение может быть достигнуто, но оно кратковременно, что делает использование НПВС наиболее простым выбором для клиницистов. Дозировка препаратов, используемых для снижения температуры, часто бывает высокой, поэтому, хотя продолжительность приема может быть короткой, ее достаточно, чтобы вызвать серьезные побочные эффекты у некоторых пациентов. У пациентов с критическими ожогами также часто развиваются различные висцеральные осложнения во время естественного течения болезни, такие как стрессовые язвы (язвы Керлинга) и поражения печени и почек, что затрудняет выявление побочных эффектов этого класса препаратов. Поэтому клинические отчеты и анализы такого рода проблем встречаются редко.
1. повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта
Повреждение слизистой оболочки пищеварительного тракта является наиболее клинически известным побочным эффектом НПВС. Механизм повреждения включает как местное, так и системное повреждение, причем местное повреждение относится к прямому раздражению слизистой оболочки лекарственным средством, а системное воздействие — к ингибированию превращения арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ) под действием НПВС через ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ). Последнее является основным фактором, способствующим образованию язв.
Автор считает, что НПВС были важным фактором в развитии четырех случаев в этой группе от первоначального небольшого желудочно-кишечного кровотечения до угрожающего жизни кровотечения. Другими основными факторами, способствовавшими развитию этого состояния, были неадекватная ранняя шоковая реанимация, хирургическое вмешательство и длительная продолжительность анестезии, а также комбинация НПВС и эти факторы способствовали развитию кровотечения. По данным литературы, применение НПВС может привести к повреждению слизистой желудка в течение от нескольких часов до нескольких дней, а острые язвы могут возникнуть более чем через неделю, и язвенное кровотечение, вызванное НПВС, может составлять 16,5% кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта; наличие тяжелых системных заболеваний и повреждение слизистой желудка являются факторами высокого риска серьезных желудочно-кишечных реакций на применение НПВС. Все четыре случая в этой группе имели большие глубокие ожоги, а небольшое кровотечение произошло в ранний период после травмы, что означает наличие факторов высокого риска серьезных желудочно-кишечных реакций, вызванных НПВС, и применение таких препаратов в таких условиях, вероятно, является ключевым фактором, ведущим к усугублению существующих повреждений и, в конечном итоге, к возникновению кровотечения.
2. острое почечное повреждение
Наиболее клинически известным лекарственным средством, вызывающим острое почечное повреждение, являются аминогликозидные антибиотики, в то время как другие препараты часто недооцениваются и не вызывают настороженности. Сообщается, что НПВС могут вызывать лекарственно-индуцированную острую почечную недостаточность у 7% всех пациентов с острой почечной недостаточностью и 36% лекарственно-индуцированной острой почечной недостаточности, и наиболее часто у женщин, особенно при неолигурической почечной недостаточности. Данный случай является типичным случаем неолигурического острого повреждения почек, вызванного НПВС. Согласно определению острого повреждения почек, разработанному Консенсусной группой экспертов по острому повреждению почек в 2005 году, абсолютное повышение уровня креатинина сыворотки крови более чем на 25 мкмоль/л или более чем на 50% за 48 часов было определено, и данный пациент соответствовал этому диагностическому критерию. Основной причиной повреждения почек при приеме этого класса препаратов остается ингибирование синтеза ПГ под действием НПВС. Почка является важным местом синтеза ПГ и важным органом-мишенью для действия ПГ. В нормальных условиях ПГ играет незначительную роль в почках, но когда почечная перфузия снижается, ПГ может играть важную компенсаторную роль, главным образом, поддерживая стабильную внутрипочечную среду и водно-электролитный баланс; контролируя высвобождение ренина; и расширяя почечные сосуды для увеличения почечного кровотока и скорости гломерулярной фильтрации, когда это необходимо. В нормальных популяциях почечные изменения, вызванные ингибированием ПГ НПВС, могут быть компенсированы, но восприимчивость к почечному повреждению значительно возрастает при ряде причинных условий, включая снижение почечной перфузии вследствие различных причин дефицита эффективного объема крови (включая гипертермию) и комбинированное применение подобных препаратов. Недостаточный эффективный объем крови может еще больше активировать ренин-ангиотензиновую систему и усугубить ишемическое повреждение почек.
Поскольку большинство почечных повреждений, вызванных НПВС, относятся к неолигурическому типу, мониторинг этого состояния должен заключаться не только в наблюдении за изменениями объема выделяемой мочи. Учитывая трудности измерения изменений веса у пациентов с критической ожоговой болезнью, рекомендуется регулярно проверять уровень креатинина крови. Что касается лечения, то в большинстве случаев острое повреждение почек, вызванное жаропонижающими и обезболивающими препаратами, имеет хороший прогноз и обычно может быть восстановлено после прекращения приема препарата. Главное — ранняя диагностика, симптоматическое лечение и активная защита функции почек.
3. острое повреждение печени
Поражение печени, вызванное НПВС, является одним из видов лекарственного поражения печени. Диагностические критерии: ① закономерность времени между приемом лекарств и появлением симптомов: латентный период повреждения печени после первоначального приема лекарств находится в пределах от 5 до 90 дней (наводящий), латентный период у лиц с идиосинкразическими реакциями может быть менее 5 дней, латентный период повреждения печени, вызванного медленно метаболизирующими лекарствами, может быть >90 дней (подозрительный). Инкубационный период гепатоцеллюлярного поражения после прекращения приема препарата составляет менее 15 дней. Инкубационный период холестатического поражения печени составляет менее 30 дней (предположительно). ② Быстрое улучшение биохимических показателей печени после прекращения приема препарата: снижение АЛТ в сыворотке крови >50% в течение 8 дней (высоко предположительное) или ≥50% в течение 30 дней (предположительное) при гепатоцеллюлярном типе повреждения; снижение АЛП или ТБ в сыворотке крови ≥50% в течение 180 дней (предположительное) при холестатическом типе. (iii) Необходимо исключить поражение печени вследствие других этиологий или заболеваний. ④ Положительная реакция на повторную дозировку. Если выполнены ① + ② + ③ из вышеперечисленных диагностических критериев или выполнены 2 из первых 3 пунктов + ④, диагноз лекарственного поражения печени подтверждается. Исходя из этих критериев, можно предположить, что случай, представленный в данной статье, является повреждением печени, вызванным НПВС; однако, ввиду сложности критических ожоговых состояний, другие способствующие факторы, такие как абсорбция токсинов, также являются важными причинными факторами повреждения печени. С точки зрения механизма повреждения, за исключением некоторых НПВС, таких как аспирин, которые по своей сути являются гепатотоксичными, большинство повреждений печени, вызванных этими препаратами, являются идиосинкразической реакцией, т.е. индивидуальной реакцией гиперчувствительности на препарат или нарушением метаболизма. Первый вариант имеет более высокую частоту возникновения и более короткий латентный период, но связан с дозой используемого препарата, в то время как второй вариант является противоположным и часто непредсказуем в своем возникновении. С точки зрения клинических проявлений, в большинстве случаев острого поражения печени вследствие приема НПВС преобладают недомогание, потеря аппетита, депрессия, тошнота и желтуха, а изменения в биохимии крови более заметны в виде повышенных трансаминаз, которые не обладают специфичностью и могут быть почти полностью скрыты в сложных клинических явлениях критических ожогов, делая их неузнаваемыми. Разгадка.
4. тромбоцитопения
Тромбоцитопения у пациентов с критическими ожогами часто наблюдается при сепсисе и является одним из признаков агрессивного состояния. В данном случае не было изменений в количестве тромбоцитов, когда оно быстро снижалось, и инфекцию можно было исключить. Индометацин подвержен большему риску. Механизм гематологических побочных реакций, вызываемых этим классом препаратов, не выяснен и может быть вызван метаболическими реакциями. По результатам ретроспективного анализа 196 статей и 307 случаев лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, опубликованных с 1996 по 2006 год в Китае, можно сделать вывод, что тромбоцитопения, вызванная жаропонижающими и анальгетическими препаратами, составила 4,89% всех случаев, заняв 7-е место.
В заключение следует отметить, что из-за сложности и разнообразия критических ожоговых состояний к ним часто примешиваются побочные реакции, вызванные НПВС, и важно проявлять бдительность и выявлять их в клинической практике, особенно менее распространенные, чем побочные реакции со стороны ЖКТ, и искать стратегии по снижению ущерба от них, например, добавлять мизопростол для предотвращения повреждения слизистой ЖКТ или использовать более эффективные меры физического охлаждения, чтобы уменьшить или избежать применения этого препарата. Употребление таких препаратов следует сократить или избегать.