В последние годы диагностика, лечение и исследования гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST) быстро прогрессируют. Для продвижения стандартизированной диагностики и лечения GIST и создания модели междисциплинарного сотрудничества, включающей патологию, визуализацию, хирургию и внутренние болезни, необходимо разработать консенсус экспертов или руководство по клинической практике в качестве важного справочного материала. Ранее действовавший Китайский консенсус по диагностике и лечению мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта (версия 2011 года) играл активную роль.
В последующие годы комитет экспертов по мезенхимальной опухоли желудочно-кишечного тракта провел широкие консультации по консенсусу, организовал несколько дискуссий с экспертами, пересмотрел и обновил версию 2011 года на основе последней информации, и в декабре 2012 года была сформирована версия 2012 года Китайского консенсуса по диагностике и лечению мезенхимальной опухоли желудочно-кишечного тракта, которая в настоящее время опубликована.
I. Принципы патологической диагностики
Определение ГИСТ
GIST является наиболее распространенной мезенхимально-производной опухолью желудочно-кишечного тракта и может варьироваться от доброкачественной до злокачественной по клиническому спектру. Иммуногистохимические тесты обычно экспрессируют CD117, показывают дифференцировку клеток Каджала (Cajal cell), и большинство случаев содержат активирующие мутации c-kit или PDGFRA[1].
Согласно современным диагностическим критериям, большинство ранее диагностированных гладкомышечных опухолей (включая гладкомышечную бластому) на самом деле являются GIST. Опухоли, которые когда-то определялись как гастроинтестинальная автономная неврома (GANT), имеют ту же клиническую картину, гистологическую морфологию, иммунофенотип и молекулярную патологию, что и GIST, и классифицируются как GIST, а не как отдельный тип поражения.
(ii) Требования к образцам
Послеоперационные образцы должны быть зафиксированы быстро. Образцы должны быть отправлены в отделение патологии в течение 30 минут после вскрытия и зафиксированы путем полного погружения в достаточное количество нейтрального 10% раствора формалина (по крайней мере, в 3 раза больше объема образца). Для опухолевой ткани диаметром ≥2 см для достижения полной фиксации ее необходимо разрезать с интервалом в 1 см. Время фиксации должно составлять 12-48 часов для обеспечения возможности и точности последующей иммуногистохимии и молекулярно-биологических исследований. Если возможно, следует сохранить свежие ткани для надлежащего замораживания с целью последующего генетического тестирования.
(iii) Патологический диагноз GIST на основании
1. основной диагноз.
(1) Гистологически GIST можно разделить на 3 основные категории на основе морфологии опухолевых клеток: веретеноклеточный тип (70%), эпителиоидноклеточный тип (20%) и смешанный веретеноклеточно-эпителиоидноклеточный тип (10%). В некоторых случаях могут присутствовать плеоморфные клетки, которые обычно встречаются в эпителиоидных GIST. Интерстиций может быть склеротическим, особенно в небольших опухолях с кальцификацией, и иногда может быть муцинозным;
(2) Иммуногистохимическое обнаружение CD117 составляет приблизительно 94%-98%, а DOG1 — приблизительно 94%-96% [3-5], с высоким соответствием между CD117 и DOG1. Большинство веретеноклеточных GIST (особенно желудочные GIST) экспрессируют CD34, но экспрессия непостоянна в эпителиоидных GIST, и CD34 может быть отрицательным в тонкокишечных GIST.
Сочетание этих трех маркеров рекомендуется при рутинном обследовании. Следует также отметить, что некоторые не-GIST опухоли могут также экспрессировать CD117 и или DOG1, например, гладкомышечные опухоли поджелудочной железы, забрюшинные гладкомышечные опухоли, интрапельвикальные гладкомышечные опухоли, злокачественная меланома прямой кишки и анального канала и гладкомышечная саркома матки [4,7-9], которые должны быть определены в сочетании с другими маркерами (например, десмин и HMB45).
Кроме того, иммуногистохимическое определение сукцинатдегидрогеназы B (SDHB) может помочь выявить сукцинатдегидрогеназа-дефицитные GIST (SDH-дефицитные GIST). Этот тип GIST не экспрессирует SDHB и часто клинически связан с триадой Карни (GIST, параганглиома и хондросаркома легких) или синдромом Карни-Стратакиса (семейный GIST и параганглиома).
2. Диагностические идеи и критерии.
(1) В случаях с гистологической картиной, соответствующей типичной GIST и диффузной позитивностью по CD117 и DOG1, может быть поставлен диагноз GIST;
(2) В случаях с гистологической картиной, рассматриваемой как GIST, но CD117+, DOG1- или CD117-, DOG1+, диагноз GIST может быть поставлен после исключения других типов опухолей, и при необходимости может быть проведено дальнейшее молекулярно-патологическое исследование для определения наличия мутации генов c-kit или PDGFRA. Если мутация c-kit или PDGFRA отсутствует даже после молекулярной патологии, рекомендуется обратиться к патологоанатому для постановки окончательного диагноза;
(3) В случаях с гистологической картиной, соответствующей типичной GIST, но отрицательной по CD117 и DOG1, после исключения других типов опухолей (например, опухолей гладких мышц, опухолей нервных оболочек и фиброматоза) требуется дальнейшее тестирование на наличие генов c-kit и PDGFRA. Диагноз GIST может быть поставлен при наличии мутации в гене c-kit или гене PDGFRA, или диагноз GIST дикого типа может быть поставлен при отсутствии мутации в гене c-kit или гене PDGFRA, см. рис. 1.
Рисунок 1 Идеи для патологической диагностики GIST
3. генетическое тестирование: генетическое тестирование должно проводиться в квалифицированной лаборатории. для обеспечения точности и согласованности результатов тестирования рекомендуется использовать метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплификации-прямого секвенирования. Анализ генных мутаций важен для диагностики сложных случаев, прогнозирования эффективности молекулярно-направленной терапии и руководства клиническим лечением.
Экспертный комитет рекомендует проводить генетический анализ при наличии следующих условий.
(1) анализ мутации c-kit или PDGFRA должен проводиться в сложных случаях для уточнения диагноза GIST;
(2) Те, кому до операции была предложена целевая терапия;
(3) Все впервые диагностированные рецидивирующие и метастатические GIST, для которых предлагается молекулярная таргетная терапия;
(4) Лица с умеренным или высоким риском рецидива после операции по поводу первично резектабельной GIST, подлежащие адъювантному лечению иматинибом;
(5) Выявление GIST типа NF1, полной или неполной триады Карни, семейных GIST и педиатрических GIST;
(6) Выявление одновременных и гетерохронных множественных первичных GIST [12]; (7) Вторичная лекарственная устойчивость, требующая повторного тестирования.
Локусы для выявления мутаций должны включать, как минимум, экзоны 9, 11, 13 и 17 гена c-kit и экзоны 12 и 18 гена PDGFRA. Поскольку большинство GIST (65%-85%) имеют мутации в экзоне 11 или экзоне 9 гена c-kit [13], приоритет может быть отдан тестированию на эти два экзона. Для пациентов с вторичной лекарственной устойчивостью целесообразно дополнительное тестирование экзонов 13, 14, 17 и 18 гена c-kit.
4, Понятие микроГИСТ: ГИСТ диаметром ≤1 см определяется как микроГИСТ.
5. Оценка риска первичной полностью резецированной GIST: Биологическое поведение GIST варьируется от случая к случаю и классифицируется как доброкачественное, с неопределенным злокачественным потенциалом и злокачественное согласно классификации опухолей мягких тканей ВОЗ издания 2013 года.
Оценка риска для ограниченной GIST должна включать место расположения первичной опухоли, размер опухоли, характер ядерного расщепления и произошел ли разрыв. Использовалась классификация рисков Национального института здоровья (NIH), включая размер опухоли и количество ядерных делений на 50 мощных видов (данные в таблице 1 основаны на объективе микроскопа 0,65; акцент делается на необходимости подсчета 50 мощных видов, где ядерные деления более многочисленны).
Несколько ретроспективных исследований подтвердили, что эти два показателя значительно коррелируют с прогнозом GIST, но также обнаружили, что полагаться только на них для прогнозирования прогноза пациентов с GIST недостаточно. Поэтому в 2008 году Йоэнсуу пересмотрел систему классификации рисков NIH, включив в нее место первичной опухоли (нежелудочные GIST имеют худший прогноз, чем GIST желудочного происхождения) и разрыв опухоли в качестве основных показателей прогноза, как показано в таблице 1.
Таблица 1 Градация риска после первичной резекции GIST
Уровень риска Размер опухоли Количество ядерных шванном Первичная локализация опухоли
Градация (см) (/50HPF)
Очень низкий <2 ≤5 Любой участок Низкий >2 ≤5 ≤5 Любой участок
Умеренная ≤2 >5 Нежелудочная первичная
>2 ≤5 >5 Желудок
>5 ≤10 ≤5 Желудок
Высокий Любой Любой Разрыв опухоли
>10 любой Любой Любой сайт
Любой >10 Любой участок
>5 >5 >5 Любой участок
>2 ≤ 5 >5 Первичный нежелудочный
>5 ≤10 ≤5 Нежелудочный первичный
Классификация опухолей желудочно-кишечного тракта ВОЗ 2010 года и Классификация опухолей мягких тканей ВОЗ 2013 года используют критерии 6 категорий, 8 классов, представленные Miettinen et al [1,17], и классифицируют GIST на доброкачественные, с неопределенным злокачественным потенциалом и злокачественные в соответствии с прогностическими подгруппами, см. таблицы 2 и 3.
Таблица 2 Прогноз пациентов с GIST (по данным длительного наблюдения)
Параметры опухоли Прогрессирование заболевания (% пациентов)a
Прогностическая группировка Размер опухоли Ядерная шистограмма (вид с 50 большим увеличением) Желудочная ГИСТ Тонкая кишка ГИСТ
1 ≤2 ≤5 0 0
2 >2 ≤5 ≤5 1.9 4.3
3a >5 ≤10 ≤5 3.6 24
3b >10 ≤5 12 52
4 ≤2 >5 0b 50b
5 >2 ≤5 >5 16 73
6a >5 ≤10 >5 55 85
6b >10 >5 86 90
aИсследование на основе AFIP 1784 пациентов
b Меньшее количество случаев. Данные основаны на литературе18.
Таблица 3 Доброкачественная и злокачественная природа GIST и соответствующие им коды МКБ-О
Доброкачественная GIST Прогностическая группировка 1, 2, 3a 8936/0
GIST с неопределенным злокачественным потенциалом Прогностическая подгруппа 4 8936/1
Злокачественная GIST Прогностическая подгруппа 3b, 5, 6a, 6b 8936/3
6. ГИСТ после таргетной терапии: После таргетной терапии ГИСТ может подвергнуться некрозу и или кистозной трансформации, с заметным снижением плотности клеток в некоторых случаях, редким компонентом опухолевых клеток и обширной коллагенизацией интерстиция, что может сопровождаться переменным количеством воспалительной клеточной инфильтрации и гистиоцитарной реакцией. В некоторых случаях может происходить рабдомиосаркома-подобная дифференцировка [19] или дедифференцировка [20].
(iv) Стандартизация заключения о патологическом диагнозе GIST
Патологическое заключение должно быть стандартизировано и точно указывать первичное место, размер опухоли, ядерную шванному и разрыв опухоли. Результаты иммуногистохимических исследований должны быть приложены к отчету, а результаты молекулярно-патологических исследований могут быть приложены отдельно. См. Приложение.
II. Принципы хирургического лечения
(i) Принципы биопсии
Операция может быть проведена непосредственно, если она оценивается как полноценная и не оказывает серьезного влияния на функцию соответствующего органа. В последних рекомендациях NCCN [13] уточняется, что биопсия необходима, если требуется неоадъювантная терапия. Следует отметить, что неправильная биопсия может вызвать распад опухоли, кровотечение и увеличить риск распространения опухоли, поэтому необходимо соблюдать осторожность.
1. Принципы предоперационной биопсии.
① Для большинства GIST, которые могут быть полностью резецированы, рутинная биопсия или пункция перед операцией не рекомендуется.
② Для тех, кому требуется комбинированная резекция нескольких органов, или у кого после операции может быть нарушена функция смежных органов, можно рассмотреть возможность проведения предоперационной биопсии для уточнения патологического диагноза и принятия решения о прямой операции или предоперационном медикаментозном лечении;
(iii) При поражениях, которые не могут быть резецированы или оцениваются как труднодоступные для резекции R0 и подлежат предоперационному медикаментозному лечению, сначала должна быть выполнена биопсия.
2. аспирационная биопсия полыми иглами: рекомендуется проводить аспирацию полыми иглами (CNB) под руководством УЗИ или КТ, при этом совпадение выраженности иммуногистохимического окрашивания с хирургическими образцами может достигать более 90%, а диагностическая точность также достигает более 90%. Обратите внимание, что иммуногистохимическое маркирование образцов CNB должно сочетаться с CD117, DOG1 и CD34. Для биопсии не рекомендуется использовать FNB (тонкоигольную биопсию).
3. эндоскопическая биопсия: часто трудно поставить окончательный патологический диагноз с помощью эндоскопической биопсии, так как опухолевую ткань можно получить только в том случае, если GIST вовлекает слизистую оболочку, и иногда это может привести к сильному кровотечению из опухоли, что требует осторожности.
4. Интраоперационная замороженная биопсия: Интраоперационная замороженная биопсия не рекомендуется в рутинном порядке. Если во время операции не подозревается метастазирование в лимфатические узлы вокруг GIST или нельзя исключить другие злокачественные опухоли.
(ii). Показания к хирургическому вмешательству при GIST
При нерезектабельной ограниченной GIST, а также для тех, кто подвергается риску резекции или чья функция органа серьезно нарушена, рекомендуется предоперационная лекарственная терапия до операции.
Бессимптомная GIST максимальным диаметром ≤2 см, расположенная в желудке, после диагностики должна быть классифицирована с помощью ультразвуковой эндоскопии в соответствии с ее презентацией (неблагоприятными факторами являются неровные границы, изъязвление, сильная эхогенность и неоднородность). При сочетании с неблагоприятными факторами следует рассмотреть вопрос о резекции; при отсутствии неблагоприятных факторов можно периодически проводить ультразвуковую эндоскопию. GIST, расположенная в прямой кишке, является предпочтительной для хирургической резекции из-за более высокой степени злокачественности и соответствующих трудностей в сохранении анальной функции после увеличения размеров опухоли.
(iii) Рецидивирующий или метастатический GIST лечится по-разному в следующих категориях.
Без молекулярно-направленного лекарственного лечения, но предполагается, что может быть достигнута полная резекция, а риск операции незначителен, может быть рассмотрена возможность хирургической резекции в сочетании с лекарственным лечением.
При рецидивирующей или метастатической GIST с эффективной лекарственной терапией и стабильной опухолью рекомендуется хирургическая резекция, если все рецидивирующие метастатические поражения оцениваются как резектабельные.
При местно-прогрессирующей рецидивирующей метастатической GIST хирургическая резекция может быть рассмотрена у тщательно отобранных пациентов с хорошим соматическим состоянием, если общий контроль удовлетворителен при использовании молекулярно-направленных агентов и прогрессирует только одно или несколько поражений. Интраоперационная резекция прогрессирующих поражений и удаление как можно большего количества метастазов завершает процедуру уменьшения опухоли более удовлетворительно.
Рецидивирующая метастатическая GIST, которая интенсивно прогрессировала при молекулярно-таргетной лекарственной терапии, в принципе не рассматривается для хирургического лечения.
Паллиативная операция по уменьшению опухоли ограничивается случаями, когда пациент может переносить операцию и когда ожидается, что операция улучшит качество жизни пациента.
(iv) Показания к экстренной операции: Экстренная операция требуется в случаях, когда GIST вызывает полную кишечную непроходимость, перфорацию желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, когда консервативное лечение не помогло, и спонтанный разрыв опухоли, вызывающий кровотечение в брюшной полости.
(III) Хирургические принципы лечения GIST
3.1 Принципы хирургии
(1) Целью хирургического вмешательства является достижение резекции R0, насколько это возможно. Если первоначальная операция проводится только для резекции R1, вторая операция может быть рассмотрена, если ожидается, что сложность повторной операции будет низкой, а риск управляемым без повреждения основных функциональных органов. Метастазы в лимфатические узлы при GIST встречаются редко, и рутинная демулька обычно не требуется, если нет явных доказательств метастазирования в лимфатические узлы.
(2) Разрыв опухоли и кровотечение: одной из причин является спонтанное кровотечение, которое возникает редко, а другой причиной является неумелое прикосновение к опухоли во время операции, вызывающее разрыв и кровотечение; поэтому интраоперационное исследование должно быть осторожным и бережным.
③Послеоперационный положительный край разреза: В настоящее время отечественные и зарубежные ученые стремятся проводить молекулярно-направленную лекарственную терапию.
3.2 Лапароскопическая хирургия
Лапароскопическая хирургия склонна вызывать разрыв опухоли и приводить к имплантации в брюшную полость, поэтому она не рекомендуется для рутинного применения. Он в основном используется для лечения GIST желудка и не рекомендован для лечения GIST в других местах. В зависимости от локализации и размера, в опытных центрах может быть рассмотрена возможность лапароскопической резекции. Необходимо использовать интраоперационные «пакеты для извлечения», соблюдая особую осторожность, чтобы избежать разрыва и распространения опухоли.
3.6 Внежелудочная хирургия GIST (Слайды17)
Хирургическое вмешательство остается методом выбора. Тщательность хирургического лечения тесно связана с прогнозом заболевания, рекомендуется полная резекция всего очага поражения. У некоторых пациентов опухоль может иметь обширную адгезию или распространяться на окружающие ткани, поэтому иногда для постановки окончательного диагноза или облегчения симптомов путем уменьшения опухоли может использоваться биопсия или паллиативная операция.
3.7 Принципы эндоскопического лечения GIST
В связи с подслизистым происхождением GIST и разнообразием форм роста, эндоскопическая резекция не рекомендуется в рутинном порядке, поскольку радикальную резекцию трудно выполнить и она сопровождается большим количеством осложнений.
Принципы молекулярно-направленной лекарственной терапии
1. предоперационное лечение GIST
1.1 Значение предоперационного лечения
Основное значение предоперационного лечения [13,17,18]: уменьшить объем опухоли и клиническую стадию; сузить объем операции, избежать ненужной комбинированной резекции органов, уменьшить риск операции, одновременно увеличивая шанс радикальной резекции; при опухолях в особых местах защитить структуру и функцию важных органов; для пациентов с огромными опухолями и большим риском интраоперационного разрыва и кровотечения, это может уменьшить возможность лекарственного распространения. Для пациентов с большими опухолями и высоким риском интраоперационного разрыва и кровотечения можно уменьшить вероятность лекарственной диссеминации.
1.2 Показания к предоперационному лечению[13,17,18]
(i) Предоперационная оценка сложности достижения резекции R0;
② Опухоли большого размера (>10 см), которые склонны к кровотечениям и разрывам во время операции и могут вызвать медикаментозную диссеминацию;
③ При опухолях в особых местах (например, гастроэзофагеальный переход, двенадцатиперстная кишка, низ прямой кишки и т.д.) операция может легко повредить функции важных органов;
(iv) Опухоли, которые могут быть резецированы, но оцениваются как опухоли с высоким хирургическим риском, с высоким уровнем послеоперационных рецидивов и смертности;
⑤ По оценкам, требуется комбинированная мультиорганная резекция.
1.3 Продолжительность предоперационного лечения, доза лечения и время проведения операции
Во время медикаментозного лечения необходимо регулярно (каждые 3 месяца) оценивать эффект лечения, при этом рекомендуется использовать критерии Choi [19] или обратиться к критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Что касается продолжительности предоперационного лечения, то обычно считается целесообразным проводить предоперационное лечение иматинибом в течение примерно 6 месяцев. Чрезмерное продление предоперационного лечения может привести к вторичной лекарственной устойчивости.
Для предоперационного лечения рекомендуется генетическое тестирование, а начальная доза иматиниба должна определяться на основании результатов генетического теста. Для пациентов с прогрессированием опухоли следует провести комплексную оценку заболевания. Для тех, кто еще операбелен (с возможностью полной резекции поражения), препарат следует оперативно отменить и провести раннее хирургическое вмешательство; для тех, кто не операбелен, может быть использована терапия второй линии, как у пациентов с рецидивом/метастазами.
1.4 Время прекращения приема лекарств перед операцией и время послеоперационного лечения
Перед операцией рекомендуется прекратить прием лекарств примерно на 1 неделю, а вопрос об операции может быть рассмотрен, если основное состояние пациента соответствует требованиям. После операции, в принципе, послеоперационная лекарственная терапия должна назначаться, как только у пациента восстановится функция желудочно-кишечного тракта и он сможет переносить лекарственную терапию. Для пациентов с резекцией R0 продолжительность послеоперационного медикаментозного лечения может быть определена на основании критериев адъювантной терапии с использованием градации риска рецидива до начала медикаментозной терапии; для пациентов с паллиативной резекцией или метастазами или рецидивом (независимо от того, достигнута резекция R0 или нет) послеоперационное лечение аналогично таковому для пациентов с рецидивирующей/метастатической неоперированной GIST.
2. Адъювантная терапия после GIST
2.1 Показания к адъювантной терапии
В настоящее время пациентки с умеренным и высоким риском рецидива рекомендованы в качестве группы показаний для адъювантной терапии. Преимущество адъювантной терапии зависит от типа мутации. Пациенты с мутацией экзона 11 c-kit и PDGFRA не-D842V могут получить пользу от адъювантной терапии; в то же время, вопрос о том, может ли мутация экзона 9 c-kit и дикий тип GIST получить пользу от адъювантной терапии, требует дальнейшего изучения. Пациенты с GIST с мутацией PDGFRA D842V не получили пользы от адъювантной терапии.
2.2 Доза и продолжительность адъювантной терапии
Рекомендуемая доза адъювантной терапии иматинибом составляет 400 мг/сут. Продолжительность лечения должна составлять не менее 1 года для пациентов с промежуточным риском и не менее 3 лет для пациентов с высоким риском, а для пациентов с разрывом опухоли может быть рассмотрена возможность продления адъювантной терапии.
3. лечение метастатической рецидивирующей/нерезектабельной GIST
3.1 Лечение иматинибом в первой линии
Иматиниб является препаратом первой линии лечения метастатической рецидивирующей/нерезектабельной GIST, рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг/день [25]. Если терапия иматинибом эффективна, ее следует продолжать до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности.
Общие побочные реакции на иматиниб включают отеки, желудочно-кишечные реакции, лейкопению, анемию, сыпь, мышечные судороги и диарею [25,27]; большинство побочных реакций являются легкими или умеренными и улучшаются при симптоматической поддерживающей терапии.
3.2 Варианты лечения после отказа от стандартных доз иматиниба
Если прогрессирование опухоли происходит во время лечения иматинибом, первым шагом должно быть подтверждение того, соблюдает ли пациент рекомендации врача, т.е. придерживается ли он приема препарата в правильной дозе; после исключения факторов соблюдения пациентом рекомендаций следует придерживаться следующих принципов
3.2.1 Ограниченная прогрессия
Ограниченное прогрессирование определяется как прогрессирование некоторых поражений во время лечения иматинибом, в то время как другие остаются стабильными или даже находятся в состоянии частичной ремиссии.
В случае GIST с ограниченной прогрессией рекомендуется хирургическое вмешательство, если может быть достигнута полная резекция очагово прогрессирующего поражения, после чего можно продолжить прием иматиниба в первоначальной дозе или увеличить дозу; если полной резекции добиться не удается, последующее лечение должно соответствовать принципам ведения распространенной прогрессии GIST; в случае распространенной прогрессии GIST хирургическое вмешательство не рекомендуется.
Для некоторых пациентов с метастазами в печень от GIST, которые не могут перенести операцию, артериальная эмболизация и радиочастотная абляция также могут рассматриваться в качестве адъювантных методов лечения [28, 29]; в то время как пациенты с очаговым прогрессированием, которые не подходят для местного лечения, могут лечиться повышенной дозой иматиниба или получать сунитиниб.
3.2.2 Широко распространенная прогрессия
Для тех, у кого развивается обширное прогрессирование после лечения стандартными дозами иматиниба, рекомендуется увеличить дозу иматиниба или перейти на лечение сунитинибом.
Увеличение дозы иматиниба: рекомендуемое приоритетное увеличение дозы для национальных пациентов с GIST составляет 600 мг/день, с учетом вопросов переносимости.
Лечение сунитинибом: непрерывный режим 37,5 мг/день или режим 50 мг/день (4/2) — оба варианта доступны в качестве опций. Несмотря на отсутствие рандомизированных контрольных исследований, исследования подтвердили, что сунитиниб 37,5 мг/сут может иметь более высокую эффективность и лучшую переносимость. Распространенными побочными эффектами сунитиниба являются анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, синдром «рука-нога», гипертония, оральный мукозит и гипотиреоз, все из которых могут быть устранены при симптоматическом лечении.
3.3 Лечение после неудачного лечения иматинибом и сунитинибом
Пациентам с GIST, прогрессирующим на терапии иматинибом и сунитинибом, рекомендуется принять участие в клинических исследованиях новых препаратов или рассмотреть возможность проведения поддерживающей терапии препаратами, которые были эффективны и хорошо переносились на предыдущей терапии; регорафениб показал дальнейшую противоопухолевую активность в GIST, потерпевшей неудачу на терапии иматинибом и сунитинибом, и может быть выбран в качестве терапии третьей линии, но регорафениб не использовался в Китай не имеет достаточного опыта в его применении.
4. корреляция между мутациями генов c-kit/PDGFRA и эффективностью молекулярно-таргетированной терапии
Тип мутации c-kit/PDGFRA обычно считается предсказывающим эффективность иматиниба, при этом мутации экзона 11 c-kit имеют лучшую эффективность; мутации PDGFRA D842V и D846V могут быть первично устойчивы к лечению иматинибом и сунитинибом. Преимущество сунитиниба в лечении пациентов с первичными мутациями c-kit exon 9 и GIST дикого типа во второй линии превосходило таковое у пациентов с мутациями c-kit exon 11; эффективность лечения пациентов с вторичными мутациями c-kit exon 13 и 14 превосходила таковую при вторичных мутациях c-kit exon 17 и 18.
5. мониторинг уровня крови
Если есть возможность, рекомендуется определить уровень иматиниба в крови для следующих пациентов.
(i) Пациенты, прогрессирующие на фоне лечения иматинибом 400 мг в первой линии;
②Пациенты с тяжелыми побочными реакциями на лекарства;
(iii) Пациенты, которые не принимают регулярные дозы препарата по назначению врача.
У пациентов с GIST с концентрацией иматиниба в плазме крови ниже 1100 нг/мл будет снижена клиническая эффективность и быстрое прогрессирование заболевания.
6. суждение об эффективности лекарств
6.1 Определение первичной и вторичной лекарственной устойчивости
Первичная резистентность определяется как начало прогрессирования опухоли в течение 6 месяцев после лечения иматинибом в первой линии.
Вторичная резистентность определяется как возобновление прогрессирования опухоли при длительном лечении после того, как при первоначальном лечении иматинибом или сунитинибом была достигнута ремиссия или стабилизация опухоли.
6.2 Модифицированные критерии оценки эффективности Choi
Критерии RECIST, ранее используемый стандарт для оценки эффективности цитотоксических препаратов, учитывает только объемные изменения и имеет очевидные недостатки. Choi et al. предложили новые критерии (табл. 2), которые объединяют значения Hu для длинного диаметра и КТ [19], и некоторые исследования показали, что их способность оценки эффективности лучше, чем критерии RECIST. Этот консенсус предполагает, что для опухолей, которые не уменьшаются в размерах значительно или даже увеличиваются в размерах на ранних стадиях лечения, следует проводить дополнительные измерения значений Hu КТ и оценивать их в соответствии с критериями Choi.
Таблица 2 Критерии оценки эффективности Чой для таргетной терапии GIST
Эффективность
Определение
CR
Полное исчезновение поражений, отсутствие новых поражений
PR
≥10% уменьшение длины опухоли и/или ≥15% уменьшение плотности опухоли (Hu) по данным КТ;
Отсутствие новых поражений; отсутствие значительного прогрессирования неизмеряемых поражений
SD
Отсутствие критериев CR, PR или PD; отсутствие ухудшения симптомов вследствие прогрессирования опухоли
PD
Увеличение длины и плотности опухоли на ≥10%, не соответствующее критериям PR;
Новые поражения; новые внутриопухолевые узелки или увеличение размеров существующих внутриопухолевых узелков
6.3 Технические характеристики КТ и измерений
Сканирование должно охватывать всю область живота и таза; толщина слоя должна быть ≤5 мм; максимальный диаметр опухоли должен быть измерен на аксиальных изображениях; во время усиленной венозной фазы общее значение КТ (Hu) опухоли должно быть получено на самом большом уровне опухоли с использованием трассировки изогнутого края; среднее значение КТ поражения должно быть представлено, если позволяют условия.
6.4 Применение ПЭТ-КТ
В настоящее время ПЭТ-КТ сканирование является чувствительным инструментом для оценки эффективности молекулярно-направленных препаратов в лечении GIST, но этот аппарат не является широко доступным, дорогостоящим, не был четко прописан в руководствах и пока не рекомендуется в рутинном порядке.
6.5 Применение МРТ
Магнитно-резонансная диффузионно-взвешенная томография (DW-MRI) может стать еще одним способом визуализации, помимо ПЭТ-КТ, который может обеспечить количественный показатель функции, но его точное клиническое значение нуждается в дальнейшем подтверждении.
7. Принципы последующих действий
7.1 Наблюдение за пациентами после операции
Наиболее распространенными местами метастазирования после хирургического лечения GIST являются брюшина и печень, поэтому в качестве регулярного наблюдения рекомендуется проводить усиленную КТ или МРТ брюшной полости и таза.
(i) Для пациентов с промежуточным и высоким риском КТ или МРТ следует проводить каждые 3 месяца в течение 3 лет, а затем каждые 6 месяцев до 5 лет;
(ii) Для пациентов с низким риском КТ или МРТ следует проводить каждые 6 месяцев в течение 5 лет;
(iii) В связи с относительно низкой частотой легочных и скелетных метастазов рекомендуется проводить как минимум 1 рентгенографию грудной клетки в год, а при наличии сопутствующих симптомов рекомендуется проводить ЭХО-сканирование костей.
7.2 Пациенты с рецидивирующими/нерезектабельными метастазами или предоперационным лечением
(i) Расширенная КТ или МРТ должна быть проведена до начала лечения в качестве исходного уровня и оценки эффективности;
②После начала лечения последующие визиты должны проводиться не реже одного раза в 3 месяца для изучения результатов расширенной КТ или МРТ; если принимаются решения о лечении, частота последующих визитов может быть соответствующим образом увеличена;
(iii) Очень важен тщательный мониторинг в начальный период лечения (первые 3 месяца), при необходимости можно провести ПЭТ-КТ-сканирование для подтверждения реакции опухоли на лечение.