В последние годы диагностика, лечение и исследования гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST) быстро прогрессируют. Для продвижения стандартизированной диагностики и лечения GIST и создания модели междисциплинарного клинического сотрудничества, включающей патологию, радиологию, хирургию и медицинскую онкологию, необходимо разработать консенсус экспертов или руководство по клинической практике в качестве важного справочного материала. В этом отношении активную роль сыграл предыдущий Китайский консенсус экспертов по диагностике и лечению GIST (версия 2009 года). В настоящее время эта работа опубликована.
Часть I. Принципы патологической диагностики
1. определение GIST
GIST — наиболее распространенная мезенхимально-производная опухоль желудочно-кишечного тракта, обусловленная мутировавшими генами c-kit или рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFRA); гистологически она в основном состоит из веретенообразных клеток, эпителиоидных клеток, равномерных или плеоморфных клеток, расположенных пучками или диффузными изображениями, и обычно положительна по экспрессии CD117 и/или DOG-1 с помощью иммуногистохимии.
2. Требования к образцам
Послеоперационные образцы должны быть зафиксированы оперативно и должны быть отправлены в отделение патологии в течение 30 минут после вскрытия и зафиксированы путем полного погружения в достаточное количество нейтрального 10% раствора формалина (по крайней мере, в 3 раза больше объема образца) [1]. Для опухолевой ткани длиной ≥ 2 см ее следует разрезать с интервалом в 1 см для достижения полной фиксации. Время фиксации должно составлять 12-48 часов, чтобы обеспечить возможность и точность последующей иммуногистохимии и молекулярно-биологических исследований. Если возможно, свежие ткани должны быть надлежащим образом заморожены для будущих молекулярно-генетических исследований.
3. Патологоанатомические основы диагностики GIST
3.1 Основная диагностика
Гистологически GIST можно разделить на три основные категории на основе морфологии клеток: веретеноклеточный тип (70%), эпителиоидный тип (20%) и смешанный веретеноклеточный/эпителиоидный тип (10%). Иммуногистохимия показала, что частота положительных результатов составляет около 95% для CD117, 98% для DOG-1, 70% для CD34, 40% для α-SMA, 5% для белка S-100 и 2% для Desmin [2-4]. Диагностические идеи и критерии.
(i) Диагноз GIST может быть поставлен в случаях с гистологической картиной, соответствующей GIST, и положительной реакцией на CD117;
(ii) Диагноз GIST может быть поставлен в отношении опухолей с гистологической картиной, соответствующей GIST, но отрицательных по CD117 и положительных по DOG-1;
(3) Опухоли с гистологической картиной, соответствующей GIST, но отрицательные по CD117 и DOG-1, должны быть направлены в специализированную молекулярно-биологическую лабораторию для тестирования на мутации в гене c-kit или PDGFRA, чтобы помочь в постановке окончательного диагноза GIST. При наличии мутаций в этом гене может быть поставлен диагноз GIST;
(iv) В случаях с гистологической картиной, соответствующей GIST, но отрицательной по CD117 и DOG-1 и без мутаций в генах c-kit или PDGFRA, возможный диагноз GIST может быть поставлен, если можно исключить другие опухоли, такие как опухоли гладких мышц и нейрогенные опухоли. См. Рисунок 91-1.
3.2 Генетическое тестирование
Генетическое тестирование должно проводиться в квалифицированной лаборатории. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) амплификации-прямого секвенирования является рекомендуемым методом для обеспечения точности и согласованности результатов.
Анализ генных мутаций важен для диагностики сложных случаев, прогнозирования эффективности молекулярно-направленной терапии и руководства клиническим лечением. Экспертный комитет рекомендует проводить генетический анализ при наличии
(i) Все первоначально диагностированные рецидивирующие и метастатические GIST, для которых предлагается молекулярно-таргетная терапия;
(ii) Адъювантная терапия иматинибом показана в случаях с умеренным и высоким риском рецидива после первичной резектабельной операции по удалению GIST;
(iii) анализ мутации c-kit или PDGFRA должен проводиться в сложных случаях для уточнения диагноза GIST;
(iv) Различают NF1 GIST, полную или неполную триаду Карни, семейный GIST и педиатрический GIST.
(4) выявить NF1 GIST, полную или неполную триаду Карни, семейный GIST и детский GIST; (5) выявить одновременный и диахронический множественный первичный GIST [5]. Локусы, которые необходимо проверить на наличие мутаций, должны включать, по крайней мере, экзоны 11, 9, 13 и 17 гена c-kit и экзоны 12 и 18 гена PDGFRA. Поскольку большинство GIST (65-85%) имеют мутации в экзонах 11 или 9 гена c-kit [6-8], эти два экзона могут быть приоритетными для дифференциальной диагностики у пациентов с ограниченной финансовой доступностью; однако для пациентов с вторичной лекарственной устойчивостью целесообразно дополнительное тестирование экзонов 13, 14, 17 и 18 гена c-kit.
3.3 Оценка риска для первичной полностью резецированной GIST
Оценка риска для ограниченной GIST должна включать место расположения первичной опухоли, размер опухоли, характер ядерного расщепления и произошел ли разрыв. Использовалась версия классификации риска Национального института здоровья (NIH) 2002 года [9], включая размер опухоли и количество ядерных делений на 50 мощных видов (данные в таблице 1 основаны на объективе микроскопа 0,65; акцент делается на необходимости подсчета 50 мощных видов, где ядерные деления более многочисленны). Несколько ретроспективных исследований подтвердили, что оба эти показателя связаны с более плохим прогнозом для GIST, происходящих из желудка, чем для GIST, происходящих из желудка) и разрыва опухоли как основных показателей прогноза. Подробности см. в таблице 91-1.
Некоторые эксперты считают, что в клинической практике опора только на вышеперечисленные факторы для оценки классификации риска GIST может оказаться недостаточной, и что другие патологические особенности опухоли, такие как значительная гетерогенность опухолевых клеток [11], глубина инвазии опухоли, степень инвазии окружающих органов (примечание: инвазия окружающих органов считается не ограниченной GIST, а прогрессирующей GIST), инфильтрация сосудов и нервов [12, 13] и опухолевого тромбоза, что также важно для оценки, стадирования и градации биологического поведения GIST [14, 15]. Полностью резецированная ограниченная GIST может быть дифференцирована на доброкачественную, потенциально злокачественную и злокачественную на основании морфологических признаков
доброкачественные, потенциально злокачественные и злокачественные. Минимальными критериями для постановки диагноза злокачественной GIST является наличие одного из следующих морфологических признаков: значительная гетерогенность опухолевых клеток, некроз опухоли, миксоидная инфильтрация, древний монетовидный рост вокруг кровеносных сосудов, ядерная шизофрения ≥ 10/50 HPF, инфильтрация слизистой, инфильтрация нервов, жировая инфильтрация, сосудистая инфильтрация и метастазы в лимфатические узлы; чем больше этих признаков присутствует, тем выше степень злокачественности. При отсутствии этих морфологических признаков, но при больших размерах опухоли, обилии клеток и небольшом количестве ядерных делений можно говорить о потенциально злокачественной GIST, тогда как небольшая, редкая и анизотропная GIST, часто в сочетании с эпителиальной злокачественной опухолью желудочно-кишечного тракта, может считаться доброкачественной GIST. Связь между этой морфологической картиной и биологическим поведением может помочь направлять адъювантную терапию и оценивать прогноз, но для полного подтверждения этого и в контексте клинических ситуаций необходимы дальнейшие медицинские доказательства.
4. стандартизация отчетов о патологии GIST
Патологическое заключение должно быть стандартизированным и тщательным и должно точно описывать первичный участок, размер опухоли, расщепление ядер и разрыв опухоли, а также регистрировать другие показатели, свидетельствующие о злокачественности, включая такую важную информацию, как состояние края, оценка риска, иммуногистохимические тесты и другие контрольные патологические показатели, имеющие отношение к прогнозу (за исключением образцов для пункции). Хирург должен позаботиться о том, чтобы во время операции описать и предоставить любые показатели, влияющие на прогноз.
Часть II Принципы хирургического лечения
1. Принципы биопсии
Операция может быть проведена непосредственно, если она оценивается как полноценная и не оказывает серьезного влияния на функцию соответствующего органа. В последних рекомендациях NCCN[16] четко указано, что биопсия необходима в случае проведения неоадъювантного лечения. Следует отметить, что неправильная биопсия может вызвать распад опухоли, кровотечение и увеличить риск распространения опухоли; особенно осторожно следует подходить к более глубоким участкам, например, в двенадцатиперстной кишке.
1.1 Предоперационная биопсия
(i) Для большинства GIST, которые могут быть полностью резецированы, рутинная биопсия или пункция не рекомендуется до операции.
(ii) В случаях, когда требуется резекция нескольких органов или когда функция соответствующего органа может быть нарушена после операции, может быть рассмотрена возможность проведения предоперационной биопсии для уточнения патологического диагноза и принятия решения о необходимости непосредственной операции или предоперационного медикаментозного лечения;
(iii) Биопсия должна проводиться при поражениях, которые не могут быть резецированы или при которых, по оценкам, будет трудно получить резекцию R0 и при которых предлагается предоперационная лекарственная терапия;
④ чрескожная пункция для пациентов, у которых опухоль распространилась или рецидивировала
⑤ Для первичной и подозреваемой GIST, если характер поражения необходимо уточнить до операции (например, для исключения лимфомы), предпочтительнее использовать ультразвуковую эндоскопически управляемую аспирационную биопсию; ультразвуковая эндоскопически управляемая аспирационная биопсия имеет низкую вероятность вызвать внутриполостную имплантацию;
(6) Для образований прямой кишки и малого таза, если требуется предоперационная биопсия, рекомендуется трансректальная аспирационная биопсия передней стенки; (7) Биопсия должна выполняться опытным хирургом.
1.2 Тонкоигольная биопсия
Тонкоигольная аспирация с ультразвуковым наведением (EUS-FNA) позволяет достичь 91% совпадения с выраженностью иммуногистохимического окрашивания хирургических образцов, при этом диагностическая точность составляет 91%. Пациентам с признаками высокого риска при ЭУС не следует проводить биопсию путем пункции, а поражение должно быть удалено прямым хирургическим методом.
1.3 Эндоскопическая биопсия
Часто бывает трудно поставить окончательный патологический диагноз с помощью эндоскопической биопсии, поскольку опухолевую ткань можно получить только в том случае, если GIST затрагивает слизистую оболочку; иногда это может привести к сильному кровотечению из опухоли и должно выполняться с осторожностью.
1.4 Интраоперационная замороженная биопсия
Интраоперационная замораживающая биопсия не рекомендуется в рутинном порядке. Если нет подозрения на метастазы в периферических лимфатических узлах или во время операции нельзя исключить другие злокачественные опухоли.
2. Показания к хирургическому лечению GIST
① Для ограниченных GIST с максимальным диаметром опухоли >2 см хирургическая резекция в принципе выполнима; для нерезектабельных ограниченных GIST или тех, которые имеют высокий риск резекции или серьезное влияние на функцию органа, рекомендуется предоперационная лекарственная терапия до операции.
② При подозрении на ограниченную GIST с максимальным диаметром опухоли ≤2 см в симптоматических случаях следует проводить хирургическое вмешательство. Асимптоматическая GIST, расположенная в желудке, после диагностики должна быть классифицирована в соответствии с ее презентацией для ультразвукового эндоскопического риска (неблагоприятными факторами являются неровные границы, изъязвление, сильная эхогенность и неоднородность). При сочетании с неблагоприятными факторами следует рассмотреть вопрос о резекции; при отсутствии неблагоприятных факторов можно периодически проводить ультразвуковую эндоскопию. GIST, расположенные в прямой кишке, предпочтительнее подвергать ранней хирургической резекции из-за более высокой степени злокачественности и соответствующих трудностей с сохранением анальной функции после увеличения опухоли в размерах.
(iii) Рецидивирующий или метастатический GIST лечится по-разному в следующих ситуациях: при отсутствии молекулярно-направленной лекарственной терапии, но при оценке полной резектабельности и низком хирургическом риске, может быть рекомендована лекарственная терапия или может быть рассмотрена возможность хирургического вмешательства для удаления всего поражения. Рецидивирующая или метастатическая GIST, которая эффективно лечится молекулярно-направленными агентами, и если опухоль остается стабильной, а все рецидивирующие метастатические поражения оцениваются как резектабельные, рекомендуется хирургическая резекция всех поражений. При местно-прогрессирующей рецидивирующей метастатической GIST хирургическая резекция может быть рассмотрена у тщательно отобранных пациентов с хорошим соматическим состоянием, учитывая, что общий контроль является более удовлетворительным после молекулярно-направленной лекарственной терапии и часто прогрессирует только один или несколько очагов поражения. Интраоперационно удаляются прогрессирующие поражения и как можно больше метастазов для более удовлетворительного завершения процедуры уменьшения опухоли. Рецидивирующая метастатическая GIST, которая интенсивно прогрессировала при молекулярно-таргетной лекарственной терапии, в принципе не рассматривается для хирургического лечения. Паллиативная операция по уменьшению опухоли ограничивается случаями, когда пациент может переносить операцию и когда ожидается, что операция улучшит качество жизни пациента.
④ Показания к экстренной операции: Экстренная операция требуется в случаях, когда GIST вызывает полную кишечную непроходимость, перфорацию желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечное кровотечение, когда консервативное лечение не помогло, и брюшное кровотечение вследствие спонтанного разрыва опухоли.
3. Принципы хирургического лечения GIST
3.1 Принципы хирургии
1) Целью хирургического вмешательства является достижение резекции R0, насколько это возможно. Если первоначальная операция проводится только для резекции R1, вторая операция может быть рассмотрена, если ожидается, что сложность повторной операции будет низкой, а риск управляемым без повреждения основных функциональных органов. Метастазы в лимфатические узлы при GIST встречаются редко, и рутинная демулька обычно не требуется, если нет явных доказательств метастазирования в лимфатические узлы.
(ii) Разрыв опухоли и кровотечение: одной из причин является спонтанное кровотечение, которое возникает реже, другой причиной является неумелое прикосновение к опухоли во время операции, что приводит к разрыву и кровотечению; поэтому интраоперационное исследование должно быть осторожным и бережным.
③ Положительный послеоперационный край разреза: В настоящее время отечественные и зарубежные ученые склоняются к использованию молекулярно-направленной лекарственной терапии.
3.2 Лапароскопическая хирургия
Лапароскопическая операция может легко вызвать разрыв опухоли и привести к имплантации в брюшную полость, поэтому она не рекомендуется для рутинного применения. Если диаметр опухоли составляет ≤5 см, в опытном центре может быть рассмотрена возможность лапароскопической резекции [17]. Интраоперационно рекомендуется использовать «мешок для извлечения», с особой осторожностью, чтобы избежать разрыва и распространения опухоли. При опухолях >5 см лапароскопическая операция не рекомендуется в принципе, за исключением клинических исследований [18].
3.3 Хирургическое лечение GIST желудка
Обычно выполняется локальная резекция, клиновидная резекция, субтотальная гастрэктомия или тотальная гастрэктомия с краем 1-2 см, отвечающая требованию резекции R0. Проксимальная гастрэктомия показана при GISTs, которые могут привести к стенозу кардии после резекции и ушивания. Тотальная гастрэктомия может быть показана в случаях мультифокальной, большой GIST или сопутствующего рака желудка, в противном случае тотальной гастрэктомии следует по возможности избегать. В случаях унифокальных поражений, когда, по оценкам, требуется тотальная гастрэктомия, может быть показано предоперационное фармакологическое лечение; комбинированная резекция органов должна быть направлена на достижение резекции R0 с учетом функции органа и безопасности. Иссечение лимфатических узлов обычно не рекомендуется при GIST желудка, поскольку метастазы в лимфатические узлы встречаются редко [19].
3.4 Хирургия GIST тонкой кишки
Для GIST диаметром 2-3 см, расположенных в тонкой кишке, краевое расстояние может быть уменьшено, если оболочка цела и нет кровоизлияния или некроза. В 10%-15% случаев присутствуют метастазы в лимфатических узлах, поэтому необходимо определить степень иссечения лимфатических узлов. В случае GIST тонкой кишки могут присутствовать метастазы в лимфатических узлах, поэтому при необходимости рекомендуется удалить близлежащие лимфатические узлы.
3.5 Операция при GIST двенадцатиперстной и прямой кишки
Решение о хирургическом вмешательстве должно приниматься с учетом размера и расположения первичной опухоли, степени спайки между опухолью и окружающими органами, а также наличия разрыва опухоли. При дуоденальной GIST возможны панкреатикодуоденэктомия, локальное иссечение и восстановление кишечной стенки, резекция 3-4 сегментов двенадцатиперстной кишки и проксимальной части тощей кишки, большая гастрэктомия и т.д. Для лечения GIST прямой кишки хирургические процедуры обычно делятся на локальную резекцию, переднюю резекцию прямой кишки и комбинированную ректовагинальную промежностную радикальную операцию. В последние годы, в связи с использованием молекулярно направленных препаратов, абдоминоперинеальная радикальная операция сокращается, и рекомендуемыми показаниями являются.
(1) Опухоль, которая не уменьшилась после медикаментозного лечения;
(2) Большая опухоль, расположенная на расстоянии менее 5 см от ануса и не отделяемая от стенки прямой кишки;
(3) Рецидивирующие случаи, которые не показывают значительного улучшения после лечения препаратами первой и второй линии и влияют на функцию дефекации.
3.6 Внежелудочная хирургия GIST
Хирургия по-прежнему является методом выбора, и тщательность хирургического лечения тесно связана с прогнозом заболевания, при этом рекомендуется полная резекция всего поражения [21,22]. У некоторых пациентов опухоль может иметь обширную адгезию или распространяться в окружающие ткани, и иногда для постановки окончательного диагноза или паллиативного лечения путем уменьшения опухоли может быть использована биопсия или паллиативная операция [23].
3.7 Принципы эндоскопического лечения GIST
В связи с подслизистым происхождением GIST и разнообразием форм роста, эндоскопическая резекция не рекомендуется в рутинном порядке, поскольку радикальную резекцию трудно выполнить и она сопровождается большим количеством осложнений.
Часть III Принципы молекулярно-направленной лекарственной терапии
1. предоперационное лечение GIST
1.1 Значение предоперационного лечения
В настоящее время большинство клинических исследований предоперационного лечения GIST представляют собой небольшие ретроспективные исследования или отчеты о случаях. В руководстве по клинической практике саркомы мягких тканей NCCN 2-го издания 2010 года экспертная группа предложила переименовать «неоадъювантную терапию» в «предоперационную терапию», что было расширено в руководстве NCCN 2011 года. После обсуждения эксперты консенсусом решили принять последний термин. Основными последствиями предоперационного лечения [16, 24, 25] являются: уменьшение размера опухоли и снижение клинической стадии; уменьшение объема операции, избежание ненужной комбинированной резекции органов, снижение риска операции и увеличение шансов на радикальную резекцию; защита структуры и функции важных органов при опухолях в определенных участках; снижение риска лекарственного распространения для пациентов с большими опухолями и высоким риском интраоперационного разрыва и кровотечения. Для пациентов с большими опухолями и высоким риском интраоперационного разрыва и кровотечения можно уменьшить вероятность лекарственной диссеминации.
1.2 Показания к предоперационному лечению [16, 24, 25]
(i) Предоперационная оценка сложности достижения резекции R0;
(ii) Большой размер опухоли (>10 см), склонность к интраоперационному кровотечению и разрыву, что может привести к лекарственному распространению;
③ Опухоли в особых местах (например, гастроэзофагеальный переход, двенадцатиперстная кишка, низ прямой кишки и т.д.) могут нарушить функцию важных органов во время операции;
④ Хотя опухоль может быть резецирована, предполагается, что хирургический риск высок, а частота послеоперационных рецидивов и смертность высоки; ⑤ Предполагается, что необходима комбинированная мультиорганная резекция.
1.3 Продолжительность предоперационного лечения, доза лечения и время проведения операции
Во время медикаментозного лечения необходимо регулярно (каждые 3 месяца) оценивать эффективность лечения, используя критерии Choi [26] или ссылаясь на критерии RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumors) [27]. Комитет экспертов не пришел к единому мнению относительно сроков предоперационного лечения. Обычно считается целесообразным проводить предоперационное лечение иматинибом в течение примерно 6 месяцев до операции [24]. Чрезмерное продление предоперационного лечения может привести к вторичной лекарственной устойчивости. Рекомендуемая начальная доза иматиниба для предоперационного лечения составляет 400 мг/день [28]. Для пациентов с прогрессированием опухоли следует провести комплексную оценку заболевания. Для тех, кто еще операбелен (с возможностью полной резекции поражения), препарат следует оперативно отменить и провести раннее хирургическое вмешательство; для тех, кто не операбелен, может быть использована терапия второй линии, как у пациентов с рецидивом/метастазами.
1.4 Отмена лекарств перед операцией и продолжительность послеоперационного лечения
Рекомендуется прекратить прием лекарств примерно на 1 неделю до операции, и рассмотреть вопрос об операции, когда основное состояние пациента будет удовлетворительным. После операции послеоперационная лекарственная терапия в принципе должна назначаться сразу после того, как у пациента восстановится функция желудочно-кишечного тракта и он сможет переносить лекарственную терапию. Для пациентов с резекцией R0 продолжительность послеоперационного медикаментозного лечения может быть отнесена к критериям адъювантной терапии; для пациентов с паллиативной резекцией или метастазами или рецидивом (независимо от того, достигнута резекция R0 или нет) послеоперационное лечение аналогично лечению пациентов с рецидивирующей/метастатической неоперированной GIST.
2. адъювантная терапия после хирургического лечения GIST
2.1 Показания к адъювантной терапии
Пациенткам с умеренным и высоким риском рецидива в настоящее время рекомендуется адъювантная терапия. Исследование Американского хирургического общества (ASOCOG) Z9001 [29] показало, что адъювантное лечение иматинибом в течение 1 года после полной резекции GIST с факторами риска рецидива значительно улучшило безрецидивную выживаемость пациентов. Два отечественных исследования [30, 31] также подтвердили пользу адъювантного иматиниба у пациентов с GIST промежуточного и высокого риска. c-kit экзон 9 GIST выигрывают от адъювантной терапии, в то время как PDGFRA
Этот вывод был повторен в исследовании SSGXVIII/AIO.
2.2 Доза и продолжительность адъювантной терапии
На основании результатов исследований ASOCOG Z9001 и SSGXVIII/AIO [29, 33], в настоящее время рекомендуемая доза адъювантного иматиниба составляет 400 мг/сут, а продолжительность лечения должна быть не менее 1 года для пациентов с промежуточным риском и 3 лет для пациентов с высоким риском. В исследованиях ASCOGZ9000 и Z9001 [29, 34] пациенты, получавшие адъювантную терапию иматинибом в течение 1 года, имели значительно более высокую частоту рецидивов GIST после прекращения лечения, а в исследовании SSGXVIII/AIO [33] было показано, что у пациентов с GIST высокого риска, получавших адъювантную терапию иматинибом в течение 3 лет после операции по сравнению с 1 годом, еще больше улучшилась выживаемость без рецидивов и общая выживаемость. Отечественное исследование[31] показало, что адъювантное лечение иматинибом в течение 3 лет у пациентов с GIST промежуточного и высокого риска улучшило безрецидивную выживаемость и общую выживаемость в течение 3 лет по сравнению с пациентами, перенесшими только операцию.
3. лечение метастатической рецидивирующей/нерезектабельной GIST
3.1 Лечение иматинибом в первой линии
Иматиниб является препаратом первой линии для лечения метастатической рецидивирующей/нерезектабельной GIST в рекомендуемой начальной дозе 400 мг/день. Результаты исследования B2222[35] показали, что иматиниб был объективно эффективен в лечении метастатической/рецидивирующей GIST и значительно улучшил медиану общей выживаемости пациентов. В исследовании EORTC62005 [36] более длительная выживаемость без прогрессирования была достигнута при использовании иматиниба 800 мг/сут против 400 мг/сут; высокая доза иматиниба рекомендуется для начального лечения, а учитывая, что большинство пациентов не переносят иматиниб 800 мг/сут в китайской клинической практике, иматиниб 600 мг/сут может быть назначен в качестве начального лечения для национальных пациентов с GIST с мутациями c-kit exon 9. метастатическая рецидивирующая/нерезектабельная GIST, если лечение иматинибом эффективно, его следует продолжать до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности. Результаты клинического исследования BFR14 Французского сотрудничества по саркоме [37] свидетельствуют о том, что прекращение лечения иматинибом приведет к рецидиву заболевания и быстрому прогрессированию опухоли. Общие побочные реакции на иматиниб включают отеки, желудочно-кишечные реакции, лейкопению, анемию, сыпь, мышечные судороги и диарею [35, 36]; большинство побочных реакций являются легкими или умеренными, возникают в первые 8 недель лечения, являются преходящими и самоограничивающимися и улучшаются при симптоматической поддерживающей терапии.
3.2 Варианты лечения после отказа от стандартной дозировки иматиниба
Если во время лечения иматинибом происходит прогрессирование опухоли, первым шагом должно быть подтверждение того, что пациент соблюдает рекомендации врача, т.е. придерживается правильной дозировки; после исключения факторов соблюдения пациентом рекомендаций следует придерживаться следующих принципов.
3.2.1 Ограниченная прогрессия
Ограниченное прогрессирование определяется как прогрессирование некоторых поражений во время лечения иматинибом, в то время как другие остаются стабильными или даже частично ремитируют. В случае местно-прогрессирующей GIST рекомендуется хирургическое вмешательство, если возможна полная резекция очагово-прогрессирующего поражения, а после операции можно продолжить лечение первоначальной дозой иматиниба или повышенной дозой. Хирургическое вмешательство не рекомендуется в случаях обширной прогрессии GIST; в случаях, когда полная резекция не достигнута, последующее лечение должно соответствовать принципам ведения обширной прогрессии GIST. Для некоторых пациентов с метастазами в печень от GIST, которые не могут перенести операцию, применяется эмболизация артерий с помощью
радиочастотная абляция также может рассматриваться в качестве адъювантной терапии [41, 42], а пациенты с очаговой прогрессией, которым не подходит местное лечение, могут получать повышенную дозу иматиниба или сунитиниба.
3.2.2 Широко распространенная прогрессия
Для тех, у кого развивается обширное прогрессирование после лечения стандартными дозами иматиниба, рекомендуется увеличить дозу иматиниба или перейти на лечение сунитинибом.
① Увеличение дозы иматиниба: оба исследования EORTC62005 и S0033 [36, 43] показали, что увеличение дозы иматиниба до 800 мг у пациентов с обширно прогрессирующей GIST привело к повторному клиническому эффекту у 1/3 пациентов; в руководстве NCCN 2010 года 2-е издание указано, что можно использовать дозу 400 мг. Увеличение дозы иматиниба связано с соответствующим увеличением побочных эффектов. Иматиниб в дозе 600 мг/сут хорошо переносится нашими пациентами с GIST и имеет схожую эффективность с дозой 800 мг/сут, о которой сообщалось за рубежом [44], поэтому приоритетная инкрементная доза 600 мг/сут рекомендуется для отечественных пациентов с GIST.
② Лечение сунитинибом: Исследование A6181004 [45, 46] показало, что лечение сунитинибом во второй линии у пациентов с прогрессированием или непереносимостью терапии иматинибом остается эффективным и улучшает время до прогрессирования заболевания и общую выживаемость. Доза и режим дозирования, в отношении которых отсутствуют данные рандомизированных контролируемых исследований, в качестве вариантов предлагаются схемы 37,5 мг/сут непрерывно и 50 мг/сут (4/2). Основные побочные реакции на сунитиниб включают анемию, гранулоцитопению, тромбоцитопению, синдром «рука-нога», гипертонию, оральный мукозит, недомогание и гипотиреоз; большинство побочных реакций могут быть устранены и восстановлены с помощью поддерживающего симптоматического лечения или временного прекращения приема препарата, но несколько тяжелых случаев требуют прекращения приема сунитиниба.
3.3 Поддерживающая терапия после неудачного лечения иматинибом и сунитинибом
Пациентам с GIST, прогрессирующим на иматинибе и сунитинибе, рекомендуется участвовать в клинических исследованиях новых препаратов или рассмотреть возможность поддерживающей терапии препаратами, которые были эффективны и хорошо переносились на предыдущей терапии; также могут быть рассмотрены другие молекулярно-направленные препараты, такие как сорафениб [47], но для подтверждения этого необходимы дополнительные данные клинических исследований.
4. корреляция мутаций генов c-kit/PDGFRA с эффективностью молекулярно-таргетной терапии
Тип мутации c-kit/PDGFRA, как правило, предсказывает эффективность иматиниба, причем наилучшая эффективность наблюдается у пациентов с мутациями экзона 11 c-kit [35]; мутации PDGFRAD842V могут быть устойчивы к первичной терапии иматинибом по сравнению с терапией сунитинибом [48]. Выживаемость пациентов с первичными мутациями c-kit exon 9 и GIST дикого типа лучше, чем у пациентов с мутациями c-kit exon 11; эффективность лечения пациентов с вторичными мутациями c-kit exon 13 и 14 лучше, чем с вторичными мутациями c-kit exon 17 и 18 [49].
5. мониторинг уровня крови
При наличии данных об уровне иматиниба в крови рекомендуется использовать его для следующих пациентов.
(i) Пациенты, прогрессирующие на фоне лечения иматинибом 400 мг в первой линии;
(ii) Пациенты с тяжелыми побочными реакциями на лекарственные препараты;
Анализ подгрупп исследования B2222[50] подтвердил, что если концентрация иматиниба в плазме крови пациентов с GIST была ниже 1100 нг/мл, клиническая эффективность снижалась, а болезнь быстро прогрессировала. Можно ли добиться дальнейшего повышения эффективности путем увеличения дозы лечения у пациентов с низкими концентрациями иматиниба в крови, должно быть подтверждено клиническими исследованиями.
6. суждение об эффективности препарата
6.1 Определение первичной и вторичной лекарственной устойчивости
Первичная резистентность определяется как прогрессирование опухоли в течение 3-6 месяцев после лечения иматинибом в первой линии; рекомендуемый период наблюдения составляет 3 месяца при оценке по критериям Хио. Вторичная резистентность определяется как прогрессирование опухоли при длительном лечении после того, как при первоначальном лечении иматинибом или сунитинибом была достигнута ремиссия или стабилизация.
6.2 Модифицированные критерии оценки эффективности Choi
При GIST таргетная терапия эффективна из-за ранних изменений в составе ткани, где часто преобладают некроз, кровоизлияния, кистозная дегенерация и муцинозные изменения, иногда с незначительным или даже повышенным уменьшением объема. Критерий RECIST, который использовался для оценки эффективности цитотоксических препаратов, имеет очевидные недостатки, так как учитывает только изменения объема, но Choi et al. предложили новый критерий (подробнее см. табл. 91-2), который объединяет значения Hu длинного диаметра и КТ [26], и некоторые исследования показали, что его эффективность выше, чем у критерия RECIST. Этот консенсус предполагает, что для опухолей, которые не уменьшаются в размерах значительно или даже увеличиваются в размерах на ранних стадиях лечения, следует проводить дополнительные измерения значений Hu КТ и оценивать их в соответствии с критериями Choi.
6.3 Технические характеристики КТ и измерений
① Область сканирования: сканирование должно проходить от верхней части диафрагмы до тазового дна, включая всю область живота и таза.
② Параметры сканирования: голодание от 12 часов до исследования; внутривенное введение неионного контрастного вещества со скоростью 3-4 мл/с, однорядная спиральная КТ через 30 секунд и 60 секунд, многорядная спиральная КТ через 20 секунд, 40 секунд и 60 секунд после введения; необходимо тонкослойное сканирование с толщиной слоя ≤5 мм.
(iii) Методы измерения длины и величины КТ: аксиальные изображения для измерения максимального диаметра опухоли; усиленная венозная фаза для получения общей величины КТ (Hu) опухоли на самом большом уровне с использованием трассировки изогнутого края. В принципе, требуется усиленное сканирование. При наличии противопоказаний рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии, которая может быть более чувствительной, чем обычная компьютерная томография, в выявлении поражений и ранних гистологических изменений, таких как кистозные и муцинозные поражения.
6.4 Области применения ПЭТ-КТ
ПЭТ-КТ сканирование сочетает молекулярную визуализацию с морфологической визуализацией и в настоящее время является наиболее чувствительным средством оценки эффективности молекулярно-направленных препаратов в лечении GIST.
6.5 Области применения МРТ
МРТ с ее высоким разрешением мягких тканей и чувствительным содержанием воды в тканях является еще одним методом визуализации, помимо ПЭТ-КТ, который может дать количественные показатели функции; магнитно-резонансная диффузионно-взвешенная томография (DW-МРТ) является одним из более известных методов, но ее точное клиническое значение требует дальнейшего подтверждения.
7/Принципы последующей деятельности
На всех пациентов с GIST следует заводить полную историю болезни и проводить систематическое наблюдение.
7.1 Наблюдение за пациентами после операции
Наиболее распространенными местами метастазирования после операции по удалению GIST являются брюшина и печень, поэтому в качестве регулярного наблюдения рекомендуется проводить расширенную КТ или МРТ брюшной полости и таза.
(i) Для пациентов с промежуточным и высоким риском КТ или МРТ следует проводить каждые 3 месяца в течение 3 лет, а затем каждые 6 месяцев в течение 5 лет;
(ii) Для пациентов с низким риском КТ или МРТ следует проводить каждые 6 месяцев в течение 5 лет;
(iii) В связи с относительно низкой частотой легочных и скелетных метастазов рекомендуется проводить как минимум одну рентгенографию грудной клетки в год, а при наличии сопутствующих симптомов — ЭХО-сканирование костей.
7.2 Пациенты с метастатическим рецидивом/нерезектабельностью или предоперационным лечением
(i) Расширенная компьютерная томография должна быть выполнена до начала лечения в качестве исходного уровня и оценки эффективности;
②После начала лечения наблюдение с помощью расширенной КТ или МРТ должно проводиться не реже одного раза в 3 месяца; если принимаются решения о лечении, частота наблюдения может быть увеличена;
(iii) Важен тщательный контроль в начальный период лечения (первые 3 месяца), при необходимости может быть проведено ПЭТ-КТ-сканирование для подтверждения реакции опухоли на лечение;
(iv) При необходимости следует отслеживать изменения уровней в крови, чтобы направлять клиническое лечение.