Уровень заболеваемости раком желудка и колоректальным раком входит в десятку самых распространенных опухолей в Китае. Согласно зарубежной информации, частота метастазирования печени при раке желудка, метастазирования печени при колоректальном раке и метастазирования легких при колоректальном раке составляет 4%~14%, 50%~75% и 10%~25% соответственно. Из-за огромной численности населения в Китае вышеперечисленные метастатические заболевания встречаются часто. Как клиницисты должны правильно понимать ситуацию с этими заболеваниями и как выбрать разумную стратегию лечения?
Выбор стратегии лечения третьей линии после неудачи терапии первой и второй линии при метастатическом колоректальном раке также волнует многих клиницистов. Новые препараты, протоколы и технологии улучшили время выживания пациентов и качество их жизни. С этой целью мы пригласили известных экспертов в области онкологии желудочно-кишечного тракта в Китае, чтобы они рассказали о последних достижениях в этих областях для ознакомления наших читателей.
Рак желудка — четвертая по распространенности злокачественная опухоль в мире, ежегодно регистрируется около одного миллиона новых случаев. Он занимает 2 место по смертности от опухолей у мужчин и 4 место у женщин. Хорошо известно, что адекватность местного контроля является ключевым фактором в лечении рака желудка. Частота метастазов в печень у пациентов с первичным раком желудка колеблется от 4% до 14%. В настоящее время метастазы в печень при раке желудка остаются неизлечимыми, а 5-летняя выживаемость пациентов составляет всего 10%. Как разумно лечить метастазы в печени при раке желудка с помощью хирургии, радиотерапии и химиотерапии по отдельности или в комбинации — вот что находится в центре внимания врачей. В данной статье рассматривается текущее состояние и последние достижения в лечении метастазов в печень при раке желудка.
Хирургическое лечение: подходит для тех, кто может быть полностью резецирован Высокая частота внутрипеченочных рецидивов
Когда возникают метастазы в печень при раке желудка, они часто сопровождаются распространением по брюшине, метастазами в лимфатические узлы или прямой инвазией опухоли в другие органы, поэтому сообщения о резекции метастазов в печень при раке желудка встречаются редко. В отличие от колоректального рака, метастазы в печени в подавляющем большинстве случаев рака желудка, как правило, указывают на обширное распространение заболевания. По некоторым данным, метастазы в печени можно элективно резецировать только у 1 из 5 пациентов с метастазами в печень при раке желудка. Выживаемость после резекции печени относительно низкая, а внутрипеченочные рецидивы встречаются у 2/3 пациентов. Такая высокая частота рецидивов в течение 2 лет после операции предполагает, что потенциальные внутрипеченочные метастазы могут присутствовать на момент гепатэктомии. Немногие исследования показали, что у пациентов улучшается прогноз после повторной резекции метастазов печени.
Основными прогностическими факторами при хирургическом лечении метастазов в печень при раке желудка являются стадия первичного рака желудка, количество метастазов в печень и хирургические поля. ochiai et al. считают, что показаниями к резекции метастазов в печень являются: одновременные или гетерохронные метастазы в печень без инвазии поверхности плазмы крови в первичный желудок и гетерохронные метастазы в печень без сосудистого и лимфатического распространения в первичный желудок. sakamoto et al. считают, что одиночные и/или опухолевые метастазы в печень могут быть показаны только при наличии метастазов в печень. Sakamoto et al. предлагают рассматривать метастазы в печени диаметром <4 см для проведения печеночной метастазэктомии. Кроме того, одновременные метастазы в печени не являются противопоказанием к резекции печени. Что касается хирургических краев метастазов в печень при раке желудка, некоторые авторы считают, что положительных хирургических краев следует избегать; другие полагают, что увеличенные хирургические края не свидетельствуют о лучшем клиническом прогнозе. Cheon et al. сообщили об отсутствии существенной разницы в выживаемости пациентов после радикальной и паллиативной резекции метастазов печени. Однако хирургическая резекция метастазов оправдана, если тщательное предоперационное стадирование показывает, что метастазы в печень при раке желудка могут быть полностью резецированы. Поэтому метастазэктомия должна быть одним из вариантов лечения пациентов с метастазами в печень при раке желудка. Учитывая, что частота рецидивов внутрипеченочных опухолей после резекции метастазов в печень при раке желудка достигает 62% - 79%, регулярное наблюдение за остаточной печенью после операции, тщательное наблюдение за вторичными рецидивами в печени и послеоперационная адъювантная химиотерапия являются лучшими способами улучшения выживаемости. При большинстве рецидивирующих метастазов в печени обычно проводится системная химиотерапия, а не вторичная хирургическая резекция. Системная химиотерапия: эффективность новых препаратов, таких как S-1, стоит изучить Многие новые препараты, такие как оксалиплатин, паклитаксел, иринотекан и S-1, предлагают более эффективные и безопасные варианты лечения пациентов с распространенным раком желудка. Исследования II фазы показали, что 5-ФУ + кальций фолиевой кислоты (КФ) в комбинации с оксалиплатином имеет эффективность от 38% до 54% и общую выживаемость от 8 до 11 месяцев с хорошим профилем безопасности. Эффективность паклитаксела при распространенном раке желудка составляла от 11% до 24%. Другое исследование II фазы показало, что эффективность одноагентного иринотекана при лечении рака желудка составила 20%. Различные режимы химиотерапии, содержащие иринотекан, показали хорошие показатели ремиссии. S-1 - это пероральный противораковый препарат из производных флуороурацила, который имеет следующие преимущества перед 5-FU: (1) способность поддерживать высокий уровень в крови и повышать противораковую активность; (2) значительно сниженная токсичность препарата; и (3) простота применения. В Японии препарат S-1 был одобрен для лечения распространенного рака желудка в 1999 году. В Японии в настоящее время S-1 используется более чем в 80% случаев химиотерапии при распространенном раке желудка с эффективностью до 44,6%. Клинические испытания II фазы показали, что эффективность S-1 при метастазах в печень при раке желудка составляет от 25% до 31%. Недавнее клиническое исследование III фазы, проведенное Японской клинической онкологической группой (JCOG9912), показало, что эффективность только S-1 не уступает эффективности 5-ФУ, а эффективность иринотекана в комбинации с цисплатином не превосходит эффективность 5-ФУ. Анализ подгрупп показал, что иринотекан в сочетании с цисплатином значительно продлевал выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS) у пациентов с метастазами в печень или метастазами в лимфатические узлы. Кроме того, исследование SPIRITS показало, что S-1 в комбинации с цисплатином был более эффективен, чем один S-1 для лечения первой линии распространенного рака желудка, с медианой OS 13 и 11 месяцев в обеих группах, соответственно. Поэтому S-1 в комбинации с цисплатином стал одной из стандартных схем первой линии лечения распространенного рака желудка в Японии. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы (GC0301/TOP-002), проведенное Имамурой и др., не показало преимущества эффективности S-1 в комбинации с иринотеканом по сравнению с одним S-1. Клиническое исследование II фазы S-1 в комбинации с доцетакселом показало, что тип вовлеченного органа и гистопатологический тип рака желудка не влияют на эффективность схемы, в которой общая частота ремиссии при метастазах в печень при раке желудка составила 64,7%. Кроме того, схемы химиотерапии для лечения распространенного рака желудка различаются в разных странах. Например, доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ часто используется в США, эпирубицин + цисплатин + 5-ФУ или эпирубицин + оксалиплатин + капецитабин в Европе, а цисплатин + капецитабин рекомендуется в Корее. Однако об эффективности вышеуказанных схем лечения метастазов в печень при раке желудка не сообщалось. Интервенционная химиотерапия: более высокие показатели местного контроля По сравнению с внутривенной системной химиотерапией, вмешательства на печени, такие как химиотерапия инфузией печеночной артерии (HAI) и химиотерапия эмболизацией печеночной артерии, могут значительно повысить локальную концентрацию лекарств в печени при низкой системной токсичности и более высоком качестве жизни пациентов. Эффект первого прохождения широко используемых химиотерапевтических агентов, таких как 5-ФУ и цисплатин, в печени значителен. Исследования показали, что печеночное поглощение 5-ФУ может достигать 95% при введении через печеночную артерию. Если увеличить местную дозу препарата, можно значительно уменьшить поглощение препарата внепеченочными органами, тем самым снижая системные токсические эффекты. Некоторые ученые в Китае сообщили, что общая эффективность вмешательства на печеночных артериях при метастазах в печень может достигать 50%. Зарубежные исследования показали, что эффективность артериальной эмболизационной химиотерапии растворимыми микросферами крахмала и митомицином-С после артериальной инфузии эпирубицина гидрохлорида достигала 62,5%. Хотя вмешательство на печени эффективно в плане уменьшения местного рецидива в печени, о влиянии на системный рецидив и долгосрочную выживаемость пациентов не сообщалось. Поэтому для пациентов с метастазами в печень при раке желудка было предложено проводить перфузию печеночной артерии одновременно с системной химиотерапией. Радиочастотная абляция: в основном подходит для метастазов <5 см Радиочастотная абляция (РЧА) - это метод, при котором радиочастотные электроды вводятся в место опухоли и опухолевая ткань облучается энергией с помощью ионных колебаний и фрикционного тепловыделения, что повышает температуру опухолевой области и вызывает некроз опухолевой ткани для достижения лечения. Преимущества этой методики в том, что устройство портативно, диаметр электрода мал, его можно проводить чрескожно или люмбально, оно недорогое и легко продвигается; недостаток в том, что диапазон абляции мал. Ямакадо и др. провели проспективное исследование для оценки эффективности инфузионной химиотерапии печеночной артерии в сравнении с радиочастотной абляцией при лечении метастазов в печень при раке желудка. Всего было включено семь пациентов с раком желудка без внепеченочных метастазов, и всем им была проведена радиочастотная абляция метастазов печени. Результаты показали полный некроз опухолевой ткани, а медиана выживаемости пациентов составила 16,5 месяцев. Таким образом, радиочастотная абляция может быть эффективным паллиативным методом лечения пациентов с метастазами в печень при раке желудка, которые трудно поддаются хирургическому лечению. Размер метастазов печени является наиболее важным фактором в определении того, является ли локальная абляция полной или нет. Обычно считается, что степень абляции может составлять более 90% при метастазах диаметром <2,5 см, и менее 50% при метастазах диаметром >5 см. Поэтому терапия радиочастотной абляции в основном подходит для пациентов с метастазами <5 см в диаметре. По мере совершенствования методов абляции и модернизации оборудования, количество и масштабы радиочастотной абляции будут увеличиваться. Однако на сегодняшний день нет исследований с большими выборками, которые бы прояснили эффективность, показания и ограничения радиочастотной абляции у пациентов с метастазами в печень при раке желудка. Таргетная терапия: эффективность комбинированной химиотерапии еще не доказана В последние годы таргетная терапия все чаще используется при злокачественных опухолях. К таргетным препаратам в основном относятся моноклональные антитела, направленные на определенные специфические маркеры, препараты, направленные на определенные онкогены и генетические маркеры раковых клеток, блокаторы рецепторов факторов роста и противоопухолевые ангиогенные препараты. Бевацизумаб - это рекомбинантное человеческое моноклональное антитело против рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста, которое, как показали предыдущие исследования, улучшает выживаемость при нескольких солидных опухолях в сочетании с химиотерапией. manish et al. провели многоцентровое клиническое исследование II фазы у пациентов с метастатическим раком желудка или комбинированным раком пищевода и желудка для оценки эффективности комбинации иринотекана, цисплатина и бевацизумаба. Результаты показали, что пациенты добились значительного улучшения показателей ремиссии, времени до прогрессирования заболевания (ВПЗ) и общей выживаемости, причем ВПЗ увеличился на 75% по сравнению с историческим контролем. Поэтому исследователи пришли к выводу, что бевацизумаб в сочетании с химиотерапией может безопасно лечить метастатический рак желудка и комбинированный рак пищевода. Цетуксимаб - это ингибитор, действие которого направлено на рецептор эпидермального фактора роста. Было проведено клиническое исследование II фазы цетуксимаба в комбинации со схемой FOLFIRI для лечения распространенного рака желудка и пищевода. Результаты показали, что комбинированная схема лечения оказывала синергетический эффект у пациентов с распространенным раком желудка, при этом наиболее значимым побочным эффектом была нейтропения. Трастузумаб - это человеческое моноклональное антитело, нацеленное на Her-2, и исследования показали, что трастузумаб в сочетании с химиотерапией может быть использован у пациентов с Her-2-положительным распространенным раком желудка. Однако применение и показания к применению этих таргетных препаратов у пациентов с метастазами в печень при раке желудка требуют дальнейшего изучения. Заключение Лучший вариант лечения пациентов с раком желудка с метастазами в печень, но без перитонеального распространения и метастазов из других мест, остается спорным. После тщательной предоперационной оценки может быть предложена операция, если оператор считает возможной полную резекцию метастазов печени. Сопутствующие метастазы в печени не обязательно являются противопоказанием к гепатэктомии. S-1 может использоваться отдельно или в комбинации с цисплатином для системной химиотерапии метастазов в печень при раке желудка. Химиотерапия с перфузией печеночных артерий и химиотерапия с эмболизацией печеночных артерий могут усилить местный контроль над заболеванием и уменьшить системные побочные эффекты. Хотя радиочастотная абляция удобна и безопасна для лечения метастазов в печень при раке желудка, она требует, чтобы метастазы были менее 5 см. С усовершенствованием инструментов для радиочастотной абляции эти показания будут расширяться. Хотя таргетные препараты приобретают все большее значение в лечении опухолей, их сочетание с химиотерапией при лечении метастазов в печень при раке желудка все еще остается неубедительным. С быстрым развитием технологии визуализации метастазы в печени могут быть обнаружены на ранней стадии с помощью ПЭТ-КТ и других обследований, а своевременное раннее вмешательство приведет к улучшению прогноза для пациентов. В будущем, благодаря анализу клинических данных и данных последующего наблюдения за большой выборкой метастазов в печень рака желудка, предполагается изучить оптимальный план лечения различных типов метастазов в печень рака желудка и улучшить выживаемость и качество жизни пациентов.