I. Развитие антитромбоцитарной терапии при стенозе церебральных артерий Стеноз церебральных артерий является важным фактором риска развития ишемической цереброваскулярной болезни. Применение антитромбоцитарных препаратов является основополагающим в лечении и профилактике ишемических цереброваскулярных заболеваний. Эндоваскулярное стентирование при стенозе церебральных артерий в настоящее время считается одной из наиболее эффективных мер. Однако интраоперационная и послеоперационная окклюзия и рестеноз стенотических поражений возможны, и применение антитромбоцитарных препаратов является эффективным методом профилактики окклюзии и рестеноза. В настоящее время не существует полностью унифицированной методики применения антитромбоцитарных препаратов при эндоваскулярном стентировании при стенозе церебральных артерий, и в данной статье дается базовое представление о современном состоянии применения антитромбоцитарных препаратов при эндоваскулярном стентировании при стенозе церебральных артерий. Ши Цзинь, отделение неврологии, Главный госпиталь ВВС II. Классификация и фармакологический механизм действия противотромботических препаратов Противотромботические препараты можно разделить на: ① ингибиторы циклооксигеназы: аспирин, ибупрофен, индобуфен, тиопентал, трифлуралин; ② ингибиторы фосфодиэстеразы: пансентин; ③ ингибиторы тромбоцитарных кальциевых каналов: сулодексид; ④ ингибиторы тромбоксан-синтазы: пикотамид; 5 антагонисты рецепторов АДФ: тиклопидин и клопидогрель. В настоящее время чаще всего используются аспирин, пентоксифиллин, клопидогрель или тиклопидин. Аспирин (Aspirin) Механизм действия аспирина заключается в том, что после инактивации и ингибирования генерации тромбоксана А2 в активном сайте циклооксигеназы в 529-й позиции ацетилирования серина происходит метаболический путь арахидоновой кислоты тромбоцитов, что предотвращает реакцию агрегации и высвобождения тромбоцитов. Клопидогрель и тиклопидин Клопидогрель и тиклопидин относятся к классу производных тиенопиридина, которые через свои активные метаболиты избирательно и необратимо связываются с рецептором АДФ (P2YAC) на поверхности мембран тромбоцитов, блокируют ингибирующее действие АДФ на аденилилциклазу, тем самым способствуя образованию цАМФ-зависимых вазодилататоров. цАМФ)-зависимое фосфорилирование вазопрессор-стимулированного фосфопротеина (VASP), что ингибирует АДФ-опосредованную активацию рецепторов GPIIb-IIIa и агрегацию тромбоцитов. В связи с побочными эффектами тиклопидина его применение постепенно сокращается. Дипиридамол подавляет высвобождение тромбоцитов путем ингибирования активности фосфодиэстеразы в тромбоцитах или путем усиления эндогенного PGI2. Он неэффективен при дефиците PGI2 или при применении чрезмерных доз аспирина. III. Клинические основы применения антитромбоцитарных препаратов при эндоваскулярном стентировании В связи с поздним развитием цереброваскулярных вмешательств на международной арене отсутствует важная доказательная медицинская база по применению антитромбоцитарных препаратов для профилактики и лечения стенозов цереброваскулярных сосудов, особенно в отношении антитромбоцитарной терапии до и после стентирования, о которой нет систематических данных. Современная схема антитромбоцитарной терапии по-прежнему основана на опыте применения антитромбоцитарных препаратов до и после сердечно-сосудистых вмешательств. В последних рекомендациях AHA/ASA по вторичной профилактике церебрального инфаркта/ТИА, опубликованных в журнале Stroke в феврале 2006 г., рекомендовано, что аспирин, аспирин с пансентином с продленным высвобождением и клопидогрель являются приемлемыми вариантами антитромботической терапии при некардиальных ишемических инсультах и имеют сходные профили безопасности, и указано, что аспирин — это препарат, в отношении которого имеются наиболее убедительные доказательства в доказательной медицине. Препараты. Имеющиеся данные поддерживают использование аспирина в дозе 75-150 мг/сут для долгосрочной профилактики серьезных сосудистых событий у пациентов с высоким риском, а авторитетные многонациональные руководства в целом рекомендуют аспирин в дозе 100 мг/сут для долгосрочного применения в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [1]. В последние годы был проведен ряд крупных клинических исследований клопидогреля, в результате которых клопидогрель оказался потенциально лучше аспирина, однако дополнительная клиническая польза от его применения статистически не определена, и скорректированные авторитетные рекомендации не согласны с тем, что он превосходит аспирин по эффективности. Однако при определенных гиперкоагуляционных состояниях, например, у пациентов, подвергающихся ЧКВ (чрескожному коронарному вмешательству) и имеющих высокий риск внутрикоронарного тромбоза, комбинация этих двух препаратов может принести большую пользу пациентам. Однако и в других исследованиях были сделаны выводы, заслуживающие внимания: в исследовании PCI-CUREE было показано, что комбинация аспирина и клопидогреля была более эффективной, чем только аспирин у пациентов, подвергшихся ЧКВ. В исследовании CHARISMA опубликованы результаты сравнения эффективности и безопасности длительной комбинированной антитромбоцитарной терапии с монотерапией. В исследование были включены 15 603 пациента старше 45 лет, которые были рандомизированы на 2 группы: группа аспирина (75-162 мг/сут) + плацебо и группа аспирина (75-162 мг/сут) + клопидогрель (75 мг/сут). Результаты показали, что для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий не было выявлено существенной разницы в первичных конечных точках эффективности (инфаркт миокарда, инсульт и сосудистая смерть) между группой монотерапии аспирином и группой комбинации клопидогреля (P=0,22). Однако частота кровотечений была несколько выше в группе комбинации клопидогреля и аспирина, причем умеренные кровотечения достигли статистической значимости (P<0,001) [2]. Исследование MATCH также подтвердило, что комбинация антитромбоцитарных препаратов для вторичной профилактики инфаркта головного мозга не только не повышает эффективность лечения, но и увеличивает риск кровотечений. Поэтому в настоящее время в Германии комбинированная антитромбоцитарная терапия не рекомендуется, а рассматривается только в некоторых особых случаях. На ежегодной встрече Европейского общества кардиологов (ESC) в 2004 г. было четко указано, что резистентность к антитромбоцитарным препаратам существует повсеместно, включая новый препарат клопидогрель, и частота встречаемости различных типов резистентности к препаратам может быть сходной, а применение антитромбоцитарных препаратов может быть неэффективным у некоторых пациентов, однако не следует отказываться от антитромбоцитарной терапии только на основании возможной резистентности к препаратам [3]. IV. Сроки, продолжительность и тип антитромбоцитарных препаратов до и после цереброваскулярного стентирования Американская коллегия кардиологов/Американская ассоциация кардиологов/Общество сердечно-сосудистой ангиографии и интервенций (ACC/AHA/SCAI) в 2005 г. опубликовала обновленные рекомендации по PCI, в которых пациентам, длительно принимающим аспирин, рекомендуется назначать 75-325 мг перорально перед PCI. Пациентам, не принимающим аспирин в течение длительного времени, следует назначать 300-325 мг аспирина перорально не менее чем за 2 часа до PCI или предпочтительно в течение 24 часов. После операции у пациентов, не имеющих резистентности к аспирину, аллергии и повышенного риска кровотечений, следует принимать аспирин по 325 мг/сут в течение как минимум одного месяца, а затем перейти на длительный прием аспирина по 75-162 мг/сут. Что касается клопидогреля, то оптимальной считается нагрузочная доза 300 мг не менее чем за 6 часов до операции и 75 мг/сут перорально в течение не менее одного месяца после операции. Исходя из результатов исследований CREDO и PCI-CURE, клопидогрель следует рекомендовать всем пациентам, перенесшим ЧКВ, в течение 9-12 месяцев после лечения. Однако отмечается, что в исследованиях CREDO и PCI-CURE длительную терапию клопидогрелем получали только пациенты, принимавшие клопидогрель до операции, тогда как более ранние исследования показали, что предоперационный прием клопидогреля снижает количество основных ишемических событий. Поэтому нет уверенности в том, что длительное применение клопидогреля обеспечивает дополнительную клиническую пользу. Польза от длительного лечения клопидогрелем может быть установлена только в том случае, если обе группы пациентов будут получать клопидогрель до операции или если обе группы будут повторно рандомизированы через 1 месяц после операции. Таким образом, дискуссия о том, как долго необходимо принимать клопидогрель после PCI, будет продолжаться. 1. Применение антитромбоцитарных препаратов до и после стентирования стеноза мозговых артерий в некоторых зарубежных клиниках В рамках интервенционной цереброваскулярной терапии в известном исследовании Wallstent было дано описание антитромбоцитарной терапии до и после стентирования мозговых артерий, согласно которому пациенты, подвергшиеся стентированию, должны были принимать 325 мг аспирина и 250 мг резистолида внутрь в течение четырех недель до операции, однако описание постпроцедурного лечения не было подробно описано [4]. лечения подробно не описано [4]. Известно также исследование CAVATAS, также представляющее собой рандомизированное исследование по сравнению стентирования сонных и позвоночных артерий со стриппингом, включающее 22 медицинских центра в Европе, Австралии и Канаде, но применение антитромбоцитарной терапии в исследовании описано так: минимальная доза аспирина 150 мг/сут должна приниматься не менее чем за 24 часа до эндоваскулярного лечения или других антитромбоцитарных препаратов. послеоперационная антитромбоцитарная терапия использовалась на протяжении всего периода наблюдения, а срок наблюдения за участниками исследования составил 3 года [5]. В результатах исследования Nadim Al-Mubarak, опубликованных в журнале Stroke, более подробно описано применение антитромбоцитарных препаратов перед стентированием. Пациентов просили принимать до операции клопидогрель 75 мг/сут, а также аспирин 325 мг, 2 раза в день в течение как минимум 7 дней или аспирин 650 мг плюс клопидогрель 450 мг в течение 24 часов до процедуры. После операции пациентов просили продолжать принимать перорально клопидогрель 75 мг/сут, а также аспирин 325 мг, 2 раза в день, а через 4 недели перейти на длительный прием только аспирина 325 мг/сут [6 ]. В своей публикации М.Д. Хилл из Канады предложил использовать антитромбоцитарные препараты при каротидном стентировании по "обычной" схеме: предоперационный пероральный аспирин 75 мг/сут плюс тиклопидин (в нагрузочной дозе 1000 мг, 250 мг, 2/сут); или аспирин 75 мг/сут плюс клопидогрель 325 мг, 2/сут в течение 4 недель, затем длительный прием одного аспирина 325 мг/сут [6]. 75 мг/сут плюс клопидогрель (в нагрузочной дозе 300 мг, 75 мг/сут) и продолжением после операции в минимальной дозе аспирина 75 мг/сут плюс тиклопидин 250 мг ,2/сут или клопидогрель 75 мг/сут [7]. В своем совместном исследовании Медицинские центры Питтсбургского университета и Мичиганского университета заявили, что все пациенты, которым проводится каротидное стентирование без предшествующей традиционной антитромбоцитарной терапии, должны получать пероральный аспирин и нагрузочную дозу клопидогреля (300 мг) в ночь перед лечением. И должны принимать аспирин 81-325 мг/сут и клопидогрель 75 мг/сут в течение не менее 3 месяцев после лечения в Питтсбургском университете и 6 месяцев в Мичиганском университете [8]. В недавно опубликованном многоцентровом одноцелевом исследовании стента Wingspan при стенозе внутричерепных артерий пациенты получали аспирин 300-325 мг/сут плюс клопидогрель 75 мг/сут предоперационно или аспирин 300-650 мг в день процедуры плюс клопидогрель 225 мг/сут и клопидогрель 75 мг/сут в течение 30 дней после операции, а аспирин 300-325 мг/сут пожизненно. 325 мг/сут в течение всей жизни [9]. В больнице Linz (Австралия) перед операцией необходимо принимать аспирин 100 мг/сут, клопидогрель 75 мг/сут или тиклопидин 500 мг/сут в течение 2 дней, после операции аспирин 100 мг/сут в течение длительного времени, а клопидогрель 75 мг/сут или тиклопидин - 1 месяц [10]. В настоящее время в некоторых отечественных больницах при стентировании стеноза церебральной артерии до и после операции применяются антитромбоцитарные препараты В настоящее время в лечении антитромбоцитарными препаратами также нет единой программы, в настоящее время часть отечественных представительных больниц используют следующий список: Единица измерения Дооперационный Послеоперационный Аспирин Клопидогрель Тиклопидин Аспирин Клопидогрель Тиклопидин Больница Тяньтан [11] 3 до 7 дней, 300мг/сут 3～7 дней, 75мг/д 300мг/д,.3 месяца 75мг/д,.1 месяц Xuanwu Hospital [12] 3～5 дней, 300мг/д 3～5 дней, 250мг/д То же, что и ранее, в течение еще 9 недель PLA General Hospital [13] 7～10 дней, 100～150мг/д 7～10 дней, 75мг/д в течение 3 месяцев, затем только аспирин Liaoning Provincial People's Hospital [14] 3-7 дней, 75мг,2/д 300мг/д, июнь Начало через 3 дня, 75мг/д,январь Больница Синьцяо [15] 3 дня, 100-150мг/д 3 дня,75мг/д 100-150мг/д, 1 год 75мг/д,март Больница Гулоу [16] 3 дня, 300мг/д 3 дня 75мг/д 300мг/д,январь 75мг/д,июнь-сентябрь Больница Тонгрен [17] 3 дня, 100мг/д 3-5 дней, 75мг/д 100мг длительно 75мг/д,июнь Юго-Западная больница [18] 3-5 дней, 300мг/д 3-5 дней, 75мг/д 300мг/д,июнь 75мг/д,июнь Народная больница провинции Хунань [19] 3 дня, 300мг/д 3 дня 75мг/д 300мг/д, длительно Клопидогрель 300мг/д, 7 дней, 75мг/д, март Heilongjiang Provincial Hospital [20] 3-5 дней, 300мг/д 250мг,1/д, 3-5 дней Аспирин 300мг/д, 6-8 недель, затем 150мг/д, июнь 250мг/д, 6-8 недель Chaoyang Hospital [21] 3 дня. 300мг,2/д 3 дня, 75мг/д 300мг/д, длительный срок 75мг/д, 4 недели В Китае и за рубежом нет крупномасштабных клинических исследований по применению антитромбоцитарных препаратов при стентировании церебральных артерий, которые бы иллюстрировали связь с клиническими конечными точками, однако общее понимание некоторых основных положений все же существует, и приведенная выше информация позволяет сделать следующие выводы: 1. При стентировании церебральных артерий необходимо усилить антитромбоцитарную в периоперационный период. терапией. 2. В настоящее время наиболее часто используемыми препаратами являются аспирин и клопидогрель. 3. предоперационная подготовка антитромбоцитарной терапии обычно требуется в течение 3-5 дней, а доза аспирина обычно составляет 300 мг/сут в сочетании с клопидогрелем 75 мг/сут. 4. после операции аспирин принимается перорально в дозе 300 мг/сут в течение более 1-3 месяцев, а в сочетании с клопидогрелем 75 мг/сут - более 1 месяца. 5. пациенты нуждаются в длительном приеме антитромбоцитарных препаратов. 6. в зарубежной литературе имеются сведения о том, что антитромбоцитарные препараты действуют в больших дозах, чем отечественные. Однако до сих пор нет объективных теоретических и клинических исследований, почему антитромбоцитарные препараты следует применять в комбинации и увеличивать дозу для усиления лечения, какова продолжительность послеоперационного применения, а использование мощных антитромбоцитарных препаратов в клинике часто увеличивает вероятность кровотечений, поэтому целесообразно дальнейшее изучение применения антитромбоцитарных препаратов при стентировании церебральных артерий.