Профессор Валсангкар и др. из США обобщают достижения в области хирургии, биомаркеров, мутаций и лечения мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) за последнее десятилетие, которые опубликованы в журнале Surgery.
Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта возникают из мезенхимальных клеток Каджала (Cajal) стромальных клеток или общих клеток-предшественников, которые экспрессируют тирозинкиназные рецепторы III типа. Мутации в тирозинкиназном рецепторе c-KIT (CD117) или родственном тирозинкиназном рецепторе приводят к неконтролируемому росту клеток и образованию мезенхимальных опухолей. Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта — это неэпителиальные опухоли из мезенхимальных клеток. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль мягких тканей брюшной полости.
Заболеваемость и патологическое стадирование
В США ежегодная заболеваемость мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта оценивается в 3-7 случаев на миллион человек. Европа, Корея и Гонконг сообщают о несколько более высоких показателях — от 15 до 20 на миллион. Поскольку данные о заболеваемости извлекаются из больших данных опухолевых регистров, где доброкачественные опухоли не регистрируются, часто предполагается, что истинная заболеваемость мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта может быть выше.
Новые случаи диагностированных мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта увеличиваются экспоненциально с 1998 года. Это связано с открытием его надежных биомаркеров c-KIT и полипептида альфа рецептора тромбоцитарного фактора роста. Данные ретроспективного наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) показывают, что доля мезенхимально-клеточных опухолей, классифицируемых как мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта, постепенно увеличивается.
Мезенхимальные опухоли ЖКТ чаще всего встречались в желудке (50-60%), затем в тонкой кишке (30-35%), толстой и прямой кишке (5%), пищеводе (<1%) и, в меньшей степени, за пределами ЖКТ (брыжейка, большой сальник и забрюшинное пространство; <5%). Средний возраст при постановке диагноза составил 63 года. Менее 1% пациентов были моложе 20 лет. Семейные симптомы, такие как триада Карни, семейные гастроинтестинальные мезенхимальные симптомы или гастроинтестинальные мезенхимальные опухоли-ассоциированные типы нейрофиброматоза, обычно обнаруживаются при опухолях в возрасте до 20 лет. Хотя мезенхимально-клеточные опухоли встречаются редко, растет число типов мезенхимально-клеточных опухолей, которые определяются четкими молекулярными характеристиками. Обычно их классифицируют как мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта, опухоли гладких мышц (доброкачественные опухоли гладких мышц или злокачественные саркомы гладких мышц) и опухоли нервных оболочек. Классификация мезенхимальных клеточных опухолей включает желудочно-кишечный тракт и окружающие мягкие ткани и в настоящее время также включает мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта, воспалительные фиброзные полипы, склерофибромы, синовиальные саркомы, воспалительные миофибробластомы и ясноклеточные саркомы. Однако мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта остаются наиболее распространенными опухолями из мезенхимальных клеток, поражающими пищеварительный тракт. Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта - это c-KIT и PDGFRA-ассоциированные мезенхимальные клеточные опухоли. Клиническая картина, диагностика и визуализация мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта У многих пациентов ранние проявления мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта могут быть неспецифическими, такими как неясный дискомфорт в животе и вздутие. До 25% пациентов имеют случайные находки при визуализации, такие как почечная колика или травма. Симптомы зависят от размера опухоли. Поскольку мезенхимальные опухоли ЖКТ возникают в подслизистом слое и не проявляют местной инфильтрации, они могут вырасти больше, чем опухоли в слизистом слое, прежде чем вызвать кровотечение или обструктивные симптомы. Средний диаметр, о котором сообщается в литературе, составляет 10-13 см, а мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта размером более 5 см чаще вызывают симптомы. Наиболее распространенными симптомами мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта являются желудочно-кишечное кровотечение, боль в животе или язвоподобные симптомы. Желудочно-кишечное кровотечение может варьироваться от анемии из-за скрытого хронического кровотечения до опасного для жизни черного стула или рвоты с кровью. Иногда мезенхимальные опухоли ЖКТ могут также проявляться в виде пальпируемого образования, кишечной непроходимости или, в редких случаях, острого скопления крови в брюшной полости из-за свободного разрыва большой опухоли. 1. О размере и симптомах Недавно появились сообщения о группе небольших мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Об этих опухолях, определяемых как опухоли диаметром менее 1 см, впервые сообщили в Японии, и они были обнаружены случайно в 35% аутопсий у людей среднего и пожилого возраста. Эти микроскопические опухоли имеют те же мутации KIT или PDGFRA, что и клинически выявленные мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта. Из-за более высокой частоты встречаемости микромезенхимальные опухоли считаются предшественниками мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Однако до сих пор неизвестно, приводят ли молекулярные изменения или повторные удары к более крупным и злокачественным опухолям. Критерии того, требуют ли микроскопические мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта визуализации или профилактической резекции, еще не определены. 2. место опухоли Анатомическое место расположения опухоли также связано с патологией опухоли и прогностическими изменениями. Мезенхимальные опухоли пищевода и желудка обычно меньше по размеру и имеют меньшее среднее количество митозов при обнаружении по сравнению с мезенхимальными опухолями тонкой кишки. Кроме того, у них обычно лучше общая выживаемость. Однако мезенхимальные опухоли тонкого кишечника могут лучше реагировать на иматиниб. Большинство мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта обнаруживаются в брюшной полости. Предыдущие исследования показали, что 50% пациентов уже имеют метастазы на момент обнаружения. Печень является наиболее распространенным местом метастазирования, но редко инвазия распространяется на регионарные лимфатические узлы или внебрюшные органы. Патологическое поражение лимфатических узлов в резецированных образцах обычно считается метастазом имплантата, а не истинным распространением по лимфатическим узлам. Общий риск рецидива у пациентов с первичными мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта, перенесших резекцию, составляет около 30%. Разницы в безрецидивной выживаемости между резекциями R0 и R1 не было. Медиана времени до рецидива составила 12-16 месяцев. 80% рецидивов возникли в течение двух лет после операции. Однако интраоперационный разрыв опухоли или внутрибрюшное кровотечение значительно сокращали время выживания без опухоли. 3. результаты диагностической визуализации Основной формой диагностики обычно является КТ, но может использоваться и МРТ. Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта растут эндогенно в подслизистой оболочке, что делает их более сложными для визуализации с точки зрения размера и протяженности по сравнению с другими эпителиальными опухолями. Как уже упоминалось ранее, мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта можно рассматривать с помощью КТ высокого разрешения III стадии как гетерогенные образования с богатым кровоснабжением и неровностями, которые часто встречаются в желудке или тонкой кишке. Как и при других опухолях передней кишки, трехэтапная КТ (визуализация полости рта и внутривенно, артериальный и венозный этапы) позволяет лучше понять характер и степень сосудистости этих опухолей. Поскольку большинство метастазов являются внутрибрюшными, для выявления большинства метастатических поражений достаточно компьютерной томографии брюшной полости. Из-за подслизистого роста прямая визуальная эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта затруднена и не позволяет точно локализовать образец биопсии. После визуализации предоперационная биопсия в основном не требуется, если мезенхимально-клеточная опухоль очень подозрительна и резектабельна. Однако в случаях явного метастазирования или по краям хирургической резекции биопсия тканей является ключевым моментом для выявления специфических мутаций и системной молекулярной терапии. Во многих медицинских центрах ультразвуковая эндоскопическая биопсия проводится чаще, чем чрескожная биопсия с КТ-наведением. Для биопсии тканей также может быть рассмотрена возможность проведения лапароскопии. Полученную ткань можно использовать для иммуногистохимии и анализа количества митозов. Тонкоигольная аспирация также может быть использована для цитологии и гистологии. Последующее иммуногистохимическое окрашивание может быть проведено с использованием маркеров KIT, PDGFRA, CDKN2A, PI3K и DOG1. 4. визуализация для оценки результатов Два наиболее распространенных визуализационных теста, используемых для оценки стадии и исхода мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта, - это КТ с контрастным усилением и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), которые могут использоваться для первоначальной оценки и анализа тенденции прогрессирования заболевания. Стандартизированные значения поглощения (SUV) и максимального SUV позволяют ПЭТ-сканированию количественно оценить тенденции в метаболизме опухоли с течением времени и дают возможность одновременного сравнения двух различных участков одной и той же опухоли. Ответ мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта на иматиниб можно увидеть на ПЭТ-сканировании уже через 1 неделю после лечения. Поскольку метаболическая реакция предшествует анатомической реакции. В частности, ПЭТ-сканирование может выявить ответ на системную молекулярную терапию за несколько месяцев до обычного трехэтапного КТ-сканирования брюшной полости и таза. Предыдущие исследования показали снижение метаболизма более чем на 25% в метастатических мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта, получавших лечение иматинибом. ПЭТ-сканирование может дополнить неоднозначность КТ-сканирования. Например, метастазы печени, которые на КТ выглядят изоинтенсивными и пропускаются при оценке заболевания, можно увидеть на ПЭТ-сканировании. Хотя роль ПЭТ в этом отношении остается перспективным тестом, он также может быть полезен в предоставлении информации, связанной с функцией опухоли. Еще одна ситуация, когда ПЭТ-сканирование может быть полезным, - это оценка раннего ответа на неоадъювантную химиотерапию (о чем свидетельствует снижение метаболической активности), что может привести к переходу к хирургическому вмешательству вместо продолжения системной молекулярной терапии. Мутации рецепторов тирозинкиназы и патогенез мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта В патогенезе мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта доминируют две мутации: гена KIT (и связанная с ним сверхэкспрессия рецептора тирозинкиназы KIT) и гена PDGFRA. У 80-85% пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта выявляются положительные мутации KIT или PDGFRA. Последний является трансмембранным тирозинкиназным рецептором, который, как полагают, передает многочисленные сигнальные пути, включая PI3K/AKT/mTOR и MAPK/STAT3, что в конечном итоге приводит к пролиферации клеток, ангиогенезу и анти-апоптозу. Считается, что все эти пути играют ключевую роль в развитии мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Примечательно, что мутации в KIT и PDGFRA не зависят друг от друга, и у пациентов не будет положительного результата по обеим мутациям. Морфология клеток мезенхимальных опухолей ЖКТ включает преимущественно веретенообразную форму (70%) и эпителиоидную (20%). KIT-положительные мезенхимальные опухоли ЖКТ обычно имеют веретенообразную морфологию клеток, тогда как KIT-отрицательные мезенхимальные опухоли ЖКТ с мутациями PDGFRA могут быть эпителиоидными или смешанными. Семейные гастроинтестинальные мезенхимальные опухоли чаще всего связаны с мутациями c-KIT в экзоне 11. Анализ генных микрочипов позволил выявить дополнительные маркеры мезенхимальных опухолей ЖКТ, в первую очередь ген DOG1, FLJ10261, который широко экспрессируется во всех мутантных типах мезенхимальных опухолей ЖКТ. При иммуноцитохимии DOG1 был связан с экспрессией белка кальциевого гейтинга аноктинина-1. Он положителен в 97% мезенхимальных опухолей ЖКТ и вместе с c-KIT обладает 100% чувствительностью при выявлении мезенхимальных опухолей ЖКТ. Значение и клиническое применение мутаций DOG1: антитела к DOG1 более чувствительны, чем антитела к KIT, особенно при выявлении мезенхимальных опухолей желудка и мезенхимальных опухолей с мутацией PDGFRA. Иммунореактивность dOG1 не наблюдается в других мезенхимальных клеточных опухолях, что делает его высокоспецифичным для мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Эти данные заставили многие медицинские центры использовать DOG1 в качестве ключевого биомаркера для диагностики мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Иммунный ответ DOG1 при других саркомах должен быть определен до его широкого использования в качестве диагностики. Лечение мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта 1. хирургическое иссечение ограниченных поражений До открытия мутаций c-KIT и PDGFRA хирургическая резекция была единственным возможным методом лечения мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Менее половины пациентов перенесли резекцию первичного очага только из-за наличия метастазов. В ретроспективном анализе 200 случаев хирургической резекции 46% пациентов DeMatteo et al. имели только первичные поражения, 47% - метастазы, а у 7% наблюдался местный рецидив. Только 33% пациентов перенесли резекцию R0. При резекции первичной опухоли размер опухоли является прогностическим фактором. Кроме того, у пациентов без метастазов, перенесших резекцию R0 первичного очага, частота местных рецидивов составила 35%, а у 44% рецидив был в печени, что дало общую 5-летнюю выживаемость всего 54%. 2. в прошлом лапароскопическая хирургия мезенхимальных опухолей желудка выполнялась только путем клиновидной резекции Эта техника безопасна и осуществима с онкологической точки зрения. Постоянно разрабатываются более совершенные лапароскопические методики. В недавно проведенном исследовании сравнивались лапароскопическая клиновидная резекция желудка, большая гастрэктомия и комбинированная лапароскопическая эндоскопическая операция (LECS) у 78 пациентов. При комбинированной процедуре эндоскоп использовался для отслойки слизистой оболочки опухоли от просвета желудка. В данном исследовании все процедуры были выполнены с адекватным иссечением опухоли, а лапароскопическая клиновидная резекция была безопасной и эффективной при мезенхимальных опухолях желудка размером менее 5 см. 3. ингибиторы тирозинкиназы для лечения мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта До появления иматиниба считалось, что мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта устойчивы к лекарствам, поскольку нецелевые традиционные химиотерапевтические средства были неэффективны. Ситуация изменилась после первого сообщения об экспрессии KIT в мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта в 1999 году. Вскоре после этого компания Novartis выпустила на рынок иматиниб мезилат для лечения хронического миелогенного лейкоза. Иматиниб ингибирует киназу Bcr-Abl в патогенезе хронического миелоидного лейкоза. Сходство сигнальных сигналов KIT и Bcr-Abl привело к тому, что клинические испытания иматиниба в фазе 1 у пациентов с распространенными гастроинтестинальными мезенхимальными стромальными опухолями дали результаты. 4. иматиниб для лечения метастатических мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта Иматиниб показал свою эффективность при метастатических мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта в небольших клинических исследованиях 1 фазы 2 и по крайней мере в двух многоцентровых проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях 3 фазы. Важно отметить, что иматиниб является ингибитором системы цитохрома Р450. Таким образом, иматиниб может взаимодействовать со многими лекарствами, включая варфарин. Кроме того, некоторые препараты могут влиять на метаболизм иматиниба, что может привести к снижению клинической эффективности. К таким препаратам относятся фенитоин натрия, рифампицин и золототысячник. Краткое изложение пунктов лечения 1. пациенты с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта с отрицательным грубым краем опухоли (либо R0/R1) имеют наилучшие шансы на долгосрочное выживание. 2. частота осложнений при лапароскопической резекции и комбинированной лапароскопическо-эндоскопической операции сопоставима с частотой осложнений при открытой операции. 3, Метастатическая гастроинтестинальная мезенхимальная опухоль. a. Первая линия лечения - иматиниб 400 или 800 мг ежедневно; b. Пациенты с положительной мутацией экзона 9 KIT могут получать лечение иматинибом в начальной дозе 800 мг ежедневно; c. Прерывание дозирования приведет к снижению выживаемости, и иматиниб следует продолжать до прогрессирования заболевания или хирургической резекции. 4. адъювантная химиотерапия при мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта a. Иматиниб после резекции R0 или R1 у пациентов с мезенхимальными опухолями ЖКТ улучшает выживаемость. b. Пациенты с делецией экзона 11 по данным мутационного анализа имеют лучший прогноз. 5. лекарственная устойчивость в мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта a. Терапия второй линии: сунитиниб, мультитаргетный ингибитор тирозинкиназы с наилучшим прогнозом у пациентов с гастроинтестинальными мезенхимальными опухолями дикого типа и мутациями экзона 9 KIT. b. Терапевтический препарат третьего ряда: реграфиниб 160 мг ежедневно для пациентов с прогрессированием опухоли на терапевтических препаратах второго ряда, таких как сунитиниб. 6. неоадъювантная терапия при мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта с возможностью резекции a. Предоперационный иматиниб в течение 8-10 недель повышает вероятность хирургической резекции и долгосрочной выживаемости. Молекулярная идентификация мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта значительно повышает точность диагностики. Хотя хирургическое вмешательство в настоящее время является единственным потенциальным методом лечения, постоянное использование иматиниба и сунитиниба значительно снизило смертность и продлило выживаемость за последнее десятилетие. Полная резекция метастазов также повышает вероятность долгосрочной выживаемости. Выявление мутантных фенотипов продолжает улучшать прогноз пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Между тем, в настоящее время проводятся более интенсивные крупные проспективные рандомизированные исследования, направленные на выявление лучших индивидуальных методов лечения этого заболевания.