Колоректальный рак является наиболее распространенной злокачественной опухолью желудочно-кишечного тракта, и статистика 2000 года показала, что колоректальный рак занимает третье место по заболеваемости и смертности от рака в США. В последние годы уровень заболеваемости колоректальным раком в Китае растет из года в год, наблюдается тенденция омоложения, а уровень заболеваемости в крупных городах занимает третье место среди злокачественных опухолей.
I. Диагностические моменты
(А) Клинические проявления
1.Кровь в стуле
Кровь в стуле является одним из наиболее распространенных симптомов рака толстой кишки, и часто это первый симптом рака прямой кишки, и это свежая кровь. Цзян Минь, отделение общей хирургии, Шанхайская больница традиционной китайской медицины
2.Изменение привычки дефекации
Это изменение времени и частоты дефекации, а также запоры или необъяснимые поносы. Пациенты могут иметь более частые испражнения, но объем каждого испражнения невелик, и это может быть слизисто-кровяной стул, слизисто-гнойно-кровяной стул или рыхлый тонкий стул, который может сопровождаться чувством срочности. У некоторых пациентов первым симптомом является диарея, или у них неоднократно чередуются запоры и диарея.
3.Нормальные свойства стула
Нормальный стул имеет цилиндрическую форму, но рак выступает в полость прямой кишки и давит на стул, что может вызвать вмятину или истончение стула, сопровождающееся затруднением дефекации и болью в анальном отверстии.
4.Боль в животе
У некоторых пациентов первым или основным симптомом является неясная боль в животе, в то время как у других — типичная боль в животе при неполной кишечной непроходимости, т.е. боль носит пароксизмальный коликообразный характер и сопровождается растяжением живота.
5.Недостаток энергии и анемия
Кровотечение из опухолей в верхней части толстой кишки, особенно в области восходящей ободочной кишки, нелегко обнаружить. Из-за длительного наличия крови в кале у пациентов будет необъяснимая анемия и слабость.
(II) Средства обследования
1. Ректальное пальцевое исследование
Это простой, но очень важный метод диагностики. При осмотре следует обратить внимание на то, фиксировано ли основание образования и вовлечены ли в процесс простата и мочевой пузырь. Если поверхность опухоли изъязвлена, втулка пальца часто окрашивается кровью и слизью.
2.Опухолевые маркеры
Существует несколько опухолевых маркеров, используемых в диагностике колоректального рака, CEA является одним из ранних и более используемых в Китае, но его чувствительность и специфичность не высоки, поэтому он в основном используется для оценки прогноза колоректального рака.
3.Бариевая клизма
Особенно воздушно-бариевая колонография с двойным контрастом может четко показать язвенные, выбухающие поражения и стриктуры слизистой оболочки кишечника и другие поражения.
4.Изобразительное обследование
УЗИ, КТ и другие визуализирующие исследования не являются значимыми для подтверждения диагноза колоректального рака, но они превосходны в определении инвазии в соседние ткани, метастазов в отдаленные органы, лимфатических метастазов, послеоперационном обзоре и т.д.. Они являются важными дополнительными средствами к бариевой клизме и волоконной колоноскопии для диагностики рака толстой кишки.
5.Колоноскопия
За последние 20 лет диагностическая ценность колоноскопии еще более повысилась, поэтому при клиническом обследовании следует по возможности проводить осмотр всей толстой кишки.
(III) Стадирование TNM (2002 Международный союз против рака)
TX Состояние первичного поражения не может быть оценено
NX Невозможно оценить состояние регионарных лимфатических узлов
MX Невозможно оценить отдаленные метастазы
Tis Карцинома in situ, интраэпителиальная или интрамукозная карцинома, не проникшая в мышечный слой слизистой оболочки, но достигшая подслизистого слоя
N0 Нет метастазов в регионарные лимфатические узлы
M0 Отсутствие отдаленных метастазов
T1 Инвазия в подслизистый слой
N1 1~3 метастаза в регионарные лимфатические узлы
M1 отдаленные метастазы
T2 Инвазия внутреннего мышечного слоя кишечной стенки
N2 ≥4 метастазов в регионарные лимфатические узлы
T3 Инвазия за пределы внутреннего мышечного слоя в подплазменный слой или инвазия в параколон или параректальную ткань, если первичное поражение расположено в толстой или прямой кишке без плазменного слоя
T4 проникновение в висцеральную брюшину или прямое вторжение в другие органы или структуры (T4 также считается, когда после проникновения через плазматическую мембрану вовлекаются другие сегменты толстой кишки, например, когда рак прямой кишки вторгается в сигмовидную кишку) II.
Методы лечения колоректального рака включают хирургию, химиотерапию, радиотерапию и биологическую терапию, среди которых хирургическое вмешательство является основным методом лечения. Роль химиотерапии в лечении колоректального рака имеет два аспекта, а именно: адъювантная химиотерапия после радикальной операции и дивидендная химиотерапия при распространенном колоректальном раке.
Неоадъювантная химиотерапия при колоректальном раке в основном используется в сочетании с радиотерапией при раке прямой кишки, что может увеличить процент сохранения анального отверстия, улучшить качество жизни пациентов и уменьшить количество послеоперационных рецидивов.
Адъювантная химиотерапия является важной частью комплексного лечения колоректального рака. Механизм адъювантной химиотерапии заключается в уничтожении остаточных поражений после радикальной операции или радиотерапии. Однако не все пациенты нуждаются в адъювантной химиотерапии, а для пациентов II стадии с низким риском рецидива адъювантная химиотерапия не требуется. Поэтому правильное послеоперационное стадирование очень важно для проведения адъювантной химиотерапии, особенно в отношении лимфатических узлов, количество которых должно быть выше 12. В лечении рака прямой кишки радиотерапия и химиотерапия неразделимы. Адъювантная химиотерапия может не только играть роль уменьшения отдаленных микрометастазов, но и повышать радиочувствительность местных остаточных поражений. Комбинация радиотерапии и химиотерапии значительно улучшает показатели выживаемости без опухоли и общей выживаемости пациентов с раком прямой кишки после радикальной операции.
Для некоторых пациентов с колоректальным раком, имеющих отдаленные метастазы на момент постановки диагноза или рецидивирующие метастазы после операции, химиотерапия может продлить выживаемость и улучшить качество жизни пациентов.
III. Стратегии лечения
(I) Неоадъювантная химиотерапия при колоректальном раке
Неоадъювантная химиотерапия при колоректальном раке обычно используется при раке прямой кишки, целью которой является увеличение частоты сохранения анального отверстия и улучшение качества жизни пациентов, а для пациентов с T3~4 она также может снизить частоту местных рецидивов после операции. Обычно используется в сочетании с радиотерапией в дозе 54 Гр.
1. Иринотекан 50 мг/м2, в/в гтт, 1 раз в неделю
Фторурацил 225мг/м2, в/в гтт, 5 раз в неделю
Радиотерапия 54Гр
2.Оксалиплатин 30~60мг/м2, в/в гтт (2ч), 1 раз в неделю
Флуороурацил 200 мг/м2, в/в введение, qd
Радиотерапия 54 Гр
3. Капецитабин 1000мг/м2, bid, po, d1~14, отдых 1 неделя.
Оксалиплатин 130мг/м2, в/в гтт, qd 3 недели
Комбинированная лучевая/химиотерапия через 12 недель. Капецитабин 825 мг/м2, bid, po, радиотерапия 54 Гр.
Согласно полученным на сегодняшний день результатам клинических исследований, эффективность комбинированной лучевой терапии составляет 70%~80%, и большинство пациентов могут получить полную операцию благодаря неоадъювантной лучевой терапии, что увеличивает процент сохранения анального канала и уменьшает количество послеоперационных рецидивов.
(II) Адъювантная химиотерапия при колоректальном раке
Адъювантное лечение колоректального рака прошло более 30 лет исследований и достигло значительного прогресса, а послеоперационное адъювантное лечение может улучшить 5-летнюю выживаемость примерно на 15%. Принято считать, что схема химиотерапии на основе флуороурацила является основой химиотерапии колоректального рака, а применение оксалиплатина еще больше усиливает эффект флуороурацила/кальция фолиновой кислоты, и время применения адъювантной химиотерапии составляет шесть месяцев.
Схема химиотерапии на основе фторурацила + кальция фолиевой кислоты в сочетании с оксалиплатином была включена в список стандартных схем адъювантной химиотерапии для III стадии колоректального рака и рекомендуется для IIB стадии колоректального рака, особенно для II стадии колоректального рака с факторами высокого риска, которые могут выиграть от послеоперационной адъювантной химиотерапии. К факторам высокого риска относятся кишечная непроходимость, перфорация кишечника, T4, плохо дифференцированные опухоли, наличие сосудистой инвазии и <12 лимфатических узлов, направленных на обследование. 1. Режим Де Грамона Кальций фолиевая кислота 200 мг/м2, в/в введение, d1, 2 Фторурацил 400 мг/м2, в/в, d1, 2 Флуороурацил 600 мг/м2, в/в введение (22 часа), d1, 2 Повторяется 1 раз в 2 недели. Примечание: Схема разработана профессором Де Грамонтом, Франция, 1 раз в 2 недели. Адъювантное лечение флуороурацилом в сочетании с фолиновой кислотой кальция при раке толстой кишки III и IIB стадии увеличило выживаемость без опухоли на 17% и 8%, соответственно, по сравнению с группой только хирургического лечения. После ряда клинических исследований было установлено, что непрерывный внутривенный флуороурацил имеет меньше токсических побочных эффектов и более высокую эффективность, чем внутривенный подход. Поэтому схемы клиники Майо и Розуэлл Парк больше не рекомендуются для клинического применения. 2. Модифицированная схема Де Грамона Кальций фолиевая кислота 400 мг/м2, в/в введение, d1 Флуороурацил 400 мг/м2, внутривенно, d1 Флуороурацил 2400 мг/м2, в/в введение (46 ч), d1 Повторять 1 раз в 2 недели. Примечание: При интенсивном изучении применения флуороурацила было признано, что непрерывное введение флуороурацила имеет больше преимуществ, чем седативное, что привело к появлению данной схемы, которая является модификацией схемы De Gramont. 3.Режим AIO Кальций фолиевая кислота 500 мг/м2, внутривенно гтт, d1 Флуороурацил 2,6~3,0 г/м2, в/в гтт (24 ч), d1 1 раз в неделю, перерыв 2 недели после 6 недель применения. 4. Схема лечения капецитабином Капецитабин 1250 мг/м2, bid, po, d1~14 Повторять 1 раз в 3 недели. 5. Режим приема эуфадина/кальция фолиновой кислоты Эуфадин 200 мг/м2, прием внутрь, по Кальций фолиновая кислота 30 мг, tid, po, (через 30 минут после введения эфлорнитина) 4 недели применения и 1 неделя отдыха Примечание: Исследование тысяч пациентов, организованное NSABP, доказало разницу в эффективности и токсичности Уфадина по сравнению с флуороурацилом/кальцием фолиновой кислоты. 6. Схема FOLFOX4 Оксалиплатин 85 мг/м2, в/в гтт (2 ч), d1 Кальций фолиевая кислота 200 мг/м2, в/в гтт, d1, 2 Фторурацил 400 мг/м2, в/в, d1, 2 Флуороурацил 600 мг/м2, в/в введение (22 ч), d1, 2 Повторять каждые 2 недели. Примечание: Флуороурацил/кальция фолинат отдельно не рекомендуется для пациентов, которые могут получать мощную химиотерапию, а должен сочетаться с оксалиплатином. Для пациентов, которые не переносят мощную химиотерапию или имеют аллергию на оксалиплатин, для обеспечения безопасности можно использовать только флуороурацил/кальция фолиновую кислоту или производное флуороурацила. 7. схема mFOLFOX6 Оксалиплатин 85 мг/м2, в/в гтт (2 ч), d1 Кальций фолиевая кислота 400 мг/м2, в/в введение, d1 Флуороурацил 400мг/м2, в/в, d1 Флуороурацил 2400 мг/м2, в/в гтт (46 ч), d1 Повторять каждые 2 недели. Примечание: Данная схема является усовершенствованием схемы FOLFOX6, с уменьшенной дозой оксалиплатина и лучшей безопасностью, а также модифицированной схемой De Gramont для использования флуороурацила/кальция фолината. 8. Режим CapeOX (XELOX) Оксалиплатин 130 мг/м2, в/в гтт, d1 Капецитабин 850~1000 мг/м2, бид, по, d1~14 Повторять каждые 3 недели. Описание: ①Многие клинические исследования показали, что капецитабин (Ксирода) близок по эффективности к непрерывному внутривенному флуороурацилу, менее миелосупрессивен и более безопасен для пожилых или немощных пациентов, а удобство дозирования также является одним из преимуществ капецитабина по сравнению с внутривенной химиотерапией. ② Для послеоперационной адъювантной терапии в поддержку рака следует предпочесть комбинированную радиотерапию. В связи с эффективностью радиотерапии добавление оксалиплатина к фторурацилу не приводит к дальнейшему снижению местного рецидива, однако у пациентов III стадии оксалиплатин может снизить частоту появления отдаленных метастазов. ③Пока иринотекан все еще не рекомендуется для послеоперационной адъювантной химиотерапии. (iv) Клинические испытания моноклональных антител в сочетании с химиотерапией в качестве адъювантной терапии продолжаются, и нет никаких доказательств того, что моноклональные антитела эффективны для адъювантной терапии. (iii) Химиотерапия при распространенном колоректальном раке По сравнению с поддерживающей терапией, химиотерапия при распространенном колоректальном раке имеет преимущества с точки зрения выживаемости и качества жизни, а раннее лечение более благоприятно для пациентов и может продлить медиану выживаемости. В последние годы использование иринотекана и оксалиплатина значительно повысило эффективность комбинированной химиотерапии. 1.Флуороурацил в сочетании с иринотеканом (1) Схема FOLFIRI Иринотекан 180 мг/м2, в/в гтт (90 мин), d1 Кальций фолиевая кислота 200 мг/м2, в/в введение, d1, 2 Фторурацил 400 мг/м2, внутривенно, d1, 2 Флуороурацил 600 мг/м2, в/в введение (22 часа), d1, 2 Повторять каждые 2 недели В данной схеме используется иринотекан в комбинации со схемой De Gramont, эффективность которой составляет 45% для лечения первой линии и от 5% до 10% для лечения второй линии, при этом коэффициент клинической пользы составляет приблизительно 25%. (2) Схема AIO/иринотекан Иринотекан 80 мг/м2, в/в гтт (90 мин), один раз в неделю Кальция фолинат 500 мг/м2, в/в гтт, один раз в неделю Флуороурацил 2,4 г/м2, в/в гтт (24 ч), 1 раз в неделю, перерыв 2 недели после 6 недель применения. 2. Флуороурацил в сочетании с оксалиплатином схема лечения (1) схема FOLFOX4 (2) схема mFOLFOX6 (3) схема CapeOX Примечание: Комбинированная схема на основе оксалиплатина и комбинированная схема на основе иринотекана могут использоваться в качестве препаратов второй линии, и пациенты, которые могут пройти эти две схемы, могут иметь среднюю выживаемость более 20 месяцев. (4) Схема FOLFOXIRI Иринотекан 165 мг/м2, в/в гтт (90 мин), d1 Оксалиплатин 85 мг/м2, в/в введение (2 ч), d1 Кальций фолиевая кислота 200мг/м2, iv gtt, d1 Фторурацил 3200мг/м2, в/в гтт (48ч), d1 Повторять каждые 2 недели Примечание: По сравнению со схемой FOLFOX, схема FOL FOXIRI значительно улучшает ближайшую эффективность, частоту радикальной резекции метастазов и время беспрогрессивной выживаемости, но имеет более выраженный токсический ответ и не рекомендуется для рутинного клинического применения. Эта схема может быть использована для пациентов, которые имеют хорошее здоровье и надеются получить мощную химиотерапию для уменьшения размеров поражения и получения доступа к операции. 3. Комбинированная программа моноклональных антител (1) Бевацизумаб / FOLFIRI Бевацизумаб 5 мг/кг, внутривенно, один раз в 2 недели Иринотекан 180мг/м2, в/в гт (90мин), d1 Кальций фолиевая кислота 200 мг/м2, в/в гтт, d1, 2 Фторурацил 400мг/м2, внутривенно, d1, 2 Флуороурацил 600 мг/м2, в/в гтт (22 часа), d1, 2 (2) Бевацизумаб/ФОЛФОКС4 Бевацизумаб 5 мг/кг, внутривенно, каждые 2 недели Оксалиплатин 85 мг/м2, в/в гтт (2 ч), d1 Кальций фолиевая кислота 200 мг/м2, в/в гтт, d1, 2 Фторурацил 400 мг/м2, в/в, d1, 2 Фторурацил 600 мг/м2, в/в гтт (22 ч), d1, 2 Примечание: Комбинированная схема из перечисленных выше 2 бевацизумабов может быть использована в качестве первой или второй линии без бевацизумаба. Применение бевацизумаба должно сочетаться с эффективными химиотерапевтическими препаратами, поэтому он не рекомендуется в третьей линии. (3) Цетуксимаб/FOLFIRI Цетуксимаб 400 мг/м2, в/в введение, неделя 1, затем 250 мг/м2, в/в введение, один раз в неделю Иринотекан 180 мг/м2, в/в гтт (90 мин), d1 Кальций фолиевая кислота 200 мг/м2, iv gtt, d1, 2 Фторурацил 400 мг/м2, внутривенно, d1, 2 Фторурацил 600 мг/м2, в/в гтт (22 часа), d1, 2 Примечание: ① Цетуксимаб в настоящее время одобрен FDA только для использования в комбинации или самостоятельно у пациентов, не прошедших курс иринотекана. Последние клинические испытания показали, что комбинация цетуксимаба с FOLFOX или FOLFIRI может использоваться в первой линии терапии с удовлетворительной эффективностью. При использовании этой комбинации доза химиотерапии остается неизменной. Цетуксимаб может использоваться отдельно для пациентов, которые находятся в плохом физическом состоянии и не переносят химиотерапию. ② Комбинация цетуксимаба с такими схемами, как FOLFOX или FOLFIRI, может быть эффективной для лечения в первой, второй или третьей линии.