Боль — это «сенсорный и эмоциональный неприятный опыт, связанный с фактическим или потенциальным повреждением тканей или описываемый в терминах такого повреждения» (Международная ассоциация по изучению боли, IASP). Существует два типа боли и два вида болевых ощущений, один — травма-рецептивная боль, вызванная прямыми раздражителями, ключевой компонент защитных механизмов организма, связанный с повреждением тканей или воспалением, также известный как воспалительная боль; другой — нейропатическая боль, вызванная повреждением периферической или центральной нервной системы, связанная с аномальными тактильными и термосенсорными реакциями вне области повреждения, и включает в себя ряд болевых синдромов, таких как комплексный региональный болевой синдром, фантомная боль конечностей, раковая боль, боль при СПИДе, невралгия тройничного нерва и постгерпетическая невралгия.
Существует множество вариантов лечения нейропатической боли (НПП), включая нейромодуляцию и нейродез, но основным методом лечения остается медикаментозный. В настоящее время широко используемые терапевтические препараты включают габапентин, прегабалин, трициклические антидепрессанты, 5% лидокаиновые пластыри, трамадол и опиоиды. В этой статье мы рассмотрим препараты, которые широко используются в настоящее время, и некоторые достижения в области лекарственных средств.
I. Антидепрессанты.
1. Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
ТЦА широко используются для лечения различных НПП, включая невралгию тройничного нерва, периферическую невралгию у пациентов с диабетом и постгерпетическую невралгию, однако было показано, что они неэффективны при ВИЧ-ассоциированной боли. NMDA-рецепторы для подавления повышенной возбудимости нейронов.
Амитриптилин и беркомин являются наиболее широко используемыми препаратами ТЦА, они всасываются и метаболизируются в печени до активных продуктов: норадреналина и десметилпрометазина соответственно.
2. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs)
SSRI отличаются от традиционных ТЦА своей способностью избирательно ингибировать обратный захват 5-HT, не влияя на норадреналин, но именно из-за этой высокой избирательности анальгетический эффект SSRI менее выражен, чем у ТЦА, что подтверждает мнение о том, что неселективные ингибиторы 5-HT и норадреналина более эффективны для облегчения боли, чем селективные ингибиторы. К таким препаратам относятся сертралин, пароксетин, флуоксетин и эсциталопрам.
SSRI имеют меньше побочных эффектов, чем TCA, включая тревогу, бессонницу, головную боль, сонливость и сексуальную дисфункцию, и могут использоваться в качестве альтернативы TCA. Кроме того, эти препараты имеют риск токсичности для печени, поэтому в первые 3 месяца лечения необходимо проверять функцию печени.
II. Противоэпилептические препараты.
Основные механизмы действия противоэпилептических препаратов при лечении НПП включают: снижение входящего потока Na+ и Ca2+ в нейронах, прямое и непрямое усиление ингибирования ГАМК, истощение запасов нейромедиатора глутамата или блокирование места действия глутаматных NMDA-рецепторов для снижения активности возбуждающего нейротрансмиттера глутамата. Противоэпилептические препараты могут подавлять повышенную возбудимость нейронов через один или несколько механизмов.
В многочисленных статьях сообщается, что габапентин может лечить различные НПП. Габапентин имеет хорошую биодоступность и хороший профиль безопасности, не деформируется в организме, и нет опасений по поводу межлекарственных реакций или влияния на ферменты печени. Однако он дорог и может быть заменен амитриптилином для пациентов, для которых цена является основным фактором.
Прегабалин, липофильный аналог ГАМК с тем же местом связывания, что и габапентин, был одобрен FDA в сентябре 2004 года для лечения диабетической периферической невропатии и поствезикулярной невралгии со средним сроком эффективного обезболивания 3 дня, улучшением сна, расстройств настроения и качества жизни, связанного со здоровьем.
Фенитоин натрия блокирует быстрый входящий поток Na+, необходимый для формирования потенциалов действия, тем самым подавляя повышенную возбудимость нейронов. Некоторые исследования показали, что фенитоин натрия наиболее эффективен при легкой и умеренной НПП. Недавно были открыты новые области применения, например, внутривенное использование может быть эффективным при острых эпизодах хронической АЭС, а в некоторых рефрактерных случаях 15 мг/кг в течение 2 часов могут обеспечить симптоматическое облегчение.
Карбамазепин (Carbamazepine) подавляет возбудимость нейронов путем блокирования Na+ каналов и вольтаж-зависимых Ca2+ и эффективен при диабетической невропатии, постгерпетической невралгии и боли при спинальном туберкулезе. Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы или комбинировании с другими препаратами, так как в литературе имеются многочисленные сообщения о том, что карбамазепин может влиять на метаболизм лекарственных средств путем снижения уровня различных печеночных ферментов цитохрома Р450, что может привести к множеству непредсказуемых межлекарственных реакций. Окскарбазепин структурно схож с карбамазепином, обладает меньшим побочным действием на ферменты печени и может использоваться в качестве альтернативы карбамазепину.
Ламотриджин используется для лечения НПП путем блокирования Na+ каналов и ингибирования высвобождения возбуждающего нейротрансмиттера глутамата. Его эффективность зависит от дозы: при дозе менее 300 мг/сут эффективность ограничена, а при дозе более 300 мг/сут — возрастает. Однако ламотриджин обладает высокой вариабельностью, поэтому его необходимо начинать принимать с низких доз и медленно их увеличивать, чтобы избежать дозозависимого побочного эффекта в виде сыпи.
Топирамат — новый противосудорожный препарат с механизмом действия, который может быть схож с механизмом действия фенитоина натрия в блокировании входящего потока Na+, а также может прямо или косвенно усиливать тормозящее действие нейромедиатора ГАМК. 42 пациента получали лечение топираматом в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании Хороми и др. 29 из них завершили исследование в дозах от 25 до 800 мг/сут (в среднем 200 мг/сут), при этом среднее облегчение боли составило 19%. Это исследование показало, что, хотя топирамат может уменьшить радикулит, его не рекомендуется принимать, если нет хорошего терапевтического индекса, из-за высокой частоты побочных эффектов и частого выбывания пациентов из исследования.
iii. препараты для местного лечения.
Местное лечение имеет много преимуществ, таких как меньшее взаимодействие с другими препаратами, меньшее количество системных побочных эффектов и отсутствие титрования дозы препарата.
5% лидокаиновый пластырь одобрен FDA для лечения постгерпетической невралгии. Он также эффективен при постоянных и аномальных болях у пациентов, не страдающих постгерпетической невралгией, причем последний вариант более эффективен.
Кетамин0, антагонист рецепторов MNDA, используется для лечения хронической боли, но пероральный прием ограничен из-за побочных эффектов. Местное применение геля кетамина значительно уменьшает механическую гипералгезию, вызванную капсаицином, при этом не наблюдалось значительных местных или системных побочных эффектов.
Механизм действия капсаицина неизвестен, но считается, что он десенсибилизирует афферентные сенсорные нервы путем ингибирования высвобождения и истощения нейротрансмиттера, известного как вещество Р, способное воспринимать травму. Капсицин может облегчить хроническую боль в скелетных мышцах или патологическую боль, но он менее эффективен и может использоваться в качестве дополнительного терапевтического средства.
IV. Опиоиды.
Растет количество литературы, поддерживающей применение опиоидов и анальгетиков для лечения хронической боли, при этом побочные эффекты сохраняются в приемлемом состоянии. Морфин обладает сильным анальгетическим действием и более эффективен в комбинации с другими препаратами и может рассматриваться для пациентов, которые не смогли ответить на другие препараты. Опиоиды сравнимы с антидепрессантами и противоэпилептическими препаратами в лечении НПП, но их длительное применение остается спорным из-за резистентности и привыкания.
V. Нестероидные противовоспалительные препараты (NASIDs).
Механизм действия заключается в блокировании синтеза простагландинов путем ингибирования фермента-предшественника ЦОГ. Как правило, НПВС эффективны при болях в скелетных мышцах и ряде других заболеваний, таких как артрит, дисменорея и головная боль, причем все они применяются в соответствующих рекомендуемых для АЭС дозах, но некоторым пациентам лучше помогают специфические НПВС. Данные литературы противоречивы в отношении того, эффективны ли НПВС для длительного лечения, но в сочетании с другими препаратами для лечения хронической боли, поэтому их можно использовать как дополнение к сочетанию других препаратов [2].
VI. Другие препараты.
Декстрометорфан, антагонист NMDA-рецепторов, эффективен при диабетической периферической нейропатии. Некоторые исследования показали, что высокие дозы декстрометорфана (270 мг/день) также эффективны при травматической НПП, но эффект сильно варьируется от пациента к пациенту, причем у пациентов с быстрым метаболизмом эффект выше, чем у пациентов с медленным метаболизмом.
Мксилетин, широко используемый антиаритмический препарат, блокирует Na+ каналы и подавляет возбудимость нейронов при лечении НПП. Более устойчивый эффект при боли.
VII. Комбинированная терапия.
В зарубежной литературе сообщается, что примерно у 70% пациентов эффективна одна терапия, а у остальных 30% боль не проходит в достаточной степени, и в этом случае необходима комбинация препаратов. У некоторых пациентов клинически эффективна определенная терапия, но ее применение может быть ограничено из-за побочных эффектов, связанных с дозой, и для таких пациентов можно использовать комбинацию препаратов для облегчения боли, не беспокоясь о побочных эффектах, связанных с дозой. Однако информации о применении комбинаций мало, выбор препарата полностью эмпирический, и выбор препарата определяется терапевтической эффективностью без учета побочных эффектов.
Имеются более убедительные доказательства того, что габапентин в сочетании с венлафаксином или морфином может быть эффективен при рефрактерных НПП, когда обычное лечение не дало результатов. Габапентин в сочетании с морфином дозозависимо ингибировал ответы нейронов дорсального рога у крыс с перевязанными спинномозговыми нервами, и это ингибирование было сильнее, чем морфин или габапентин в отдельности. Это говорит о том, что комбинация морфина и габапентина является успешной, поскольку и морфин, и габапентин стимулируют возбуждающее и тормозное действие на нервную систему, а низкие дозы обоих препаратов снижают соответствующие побочные эффекты.
Хотя комбинированная терапия может повысить терапевтическую эффективность и уменьшить побочные эффекты, ее необходимо использовать с самой низкой дозы и титровать для наблюдения за эффектами. Кроме того, при комбинированной терапии могут возникнуть некоторые проблемы, такие как межлекарственные реакции, сложные дозы и повышенный риск, которые необходимо прояснить в ходе дальнейших исследований.
В заключение: Несмотря на то, что в последние годы исследования в области АЭС расширяются, лечение все еще остается серьезной проблемой, и часто приходится сталкиваться с неловкостью из-за неэффективного лечения или плохих результатов, что причиняет большие страдания пациентам и серьезно влияет на их нормальную работу и повседневную жизнь. Эта статья посвящена широко используемым препаратам и некоторым новым достижениям в области лекарственных средств. С появлением новых препаратов терапевтический эффект и побочные лекарственные реакции АЭС улучшились по сравнению с предыдущими, но они все еще не идеальны, и хотя есть исследования, подтверждающие лучшие результаты, комбинированная лекарственная терапия все еще сталкивается со многими проблемами, которые требуют дальнейшего углубленного изучения. Клиницисты могут выбирать различные препараты и подходы для достижения наилучшего результата лечения в зависимости от конкретной ситуации пациента.
Улучшение результатов лечения АЭС и повышение качества жизни пациентов является неизбежной тенденцией развития медицины и требует неослабевающих усилий клиницистов и исследователей.