1. Первая линия лечения распространенного НМКРЛ в эпоху таргетной терапии Профессор Тони Мок из Китайского университета Гонконга, ведущий исследователь исследования IPASS, проанализировал эволюцию первой линии лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ). С середины 1990-х годов произошли огромные успехи в лечении первой линии НЗХЛ, и сегодня последние показатели выживаемости без прогрессирования (PFS) в исследовании IPASS сопоставимы с общей выживаемостью (OS), достигнутой при использовании только химиотерапии в 1995 году. После публикации результатов таких исследований, как IPASS, FLEX и JMDB, всего за несколько лет значительно расширились возможности первой линии лечения НСКЛК. Чэнь Хуэйгуо, отделение торакальной хирургии, Третий аффилированный госпиталь Университета Сунь Ятсена В истории лечения первой линии рака легкого эпохальным стало исследование ECOG4599, опубликованное в 2005 году: впервые после добавления бевацизумаба к платиносодержащей двухпрепаратной химиотерапии первой линии продолжительность жизни больных распространенным раком легкого превысила 12 месяцев, что положило начало эре целенаправленного лечения первой линии рака легкого. Однако существует ряд состояний, при которых бевацизумаб не подходит, причем пожилые пациенты, пациенты с плоскоклеточным раком, а также пациенты с кровохарканьем или метастазами в головной мозг подвержены более высокому риску применения препарата. Причины отсутствия значительного увеличения OS при использовании бевацизумаба в исследовании AVAiL также остаются невыясненными. После прорыва ингибиторов тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR-TKI), таких как гефитиниб, в лечении рака легких второй и третьей линии, их применение начало распространяться на терапию первой линии. Однако в первые годы такие исследования, как INTACT и TRIBUTE, проведенные с использованием EGFR-TKI в сочетании с химиотерапией первой линии, не показали преимущества в выживаемости, что заставило онкологическое сообщество обратиться к таргетной терапии первой линии для превосходящей популяции. В последние годы все большее число исследований подтверждает, что мутационный статус EGFR является ключевым фактором, определяющим эффективность терапии EGFR-TKI первой линии, и что такие группы, как аденокарцинома, некурящие, женщины и азиаты, имеют более высокую частоту мутаций EGFR и являются преимущественными группами для терапии EGFR-TKI первой линии. В 2008 году публикация результатов исследования IPASS ознаменовала новую главу в лечении гефитинибом первой линии NSCLC: в популяции некурящих пациентов с аденокарциномой в Азии монотерапия гефитинибом снизила риск прогрессирования заболевания у пациентов с распространенным NSCLC на 26% по сравнению с химиотерапией паклитаксел + карбоплатин (ПК), а также значительно снизила гематологические нежелательные явления, при этом значительно Стратифицированный анализ показал, что статус мутации EGFR определяет эффективность первой линии терапии гефитинибом: у мутационно-положительных пациентов частота объективной ремиссии (ОРР) при лечении гефитинибом составила 71%, что значительно выше, чем 47% при химиотерапии ПК (p<0,0001), и на 52% снизился риск прогрессирования заболевания, тогда как у мутационно-отрицательных пациентов PFS и ОРР были значительно хуже, чем при химиотерапии ПК (Рисунок 1). Мы стратифицировали популяцию пациентов IPASS в соответствии с демографическими и клиническими характеристиками, при этом частота мутаций EGFR в подгруппах составила от 47% до 69%, что позволяет предположить, что эта группа (некурящие или малокурящие, азиаты, аденокарцинома) представляет собой превосходную популяцию для терапии EGFR-TKI. Учитывая, что PFS в первой линии терапии отражает терапевтический эффект новых методов лечения более своевременно, чем OS, и не подвержена предвзятости исследования из-за дисбаланса последующего лечения, PFS в настоящее время является приемлемой конечной точкой исследования в нескольких областях онкологии. IPASS продлевает PFS у пациентов с мутациями EGFR, что может изменить рамки лечения первой линии в распространенном NSCLC. Профессор Мо Шуцзинь заключил, что гефитиниб значительно продлил PFS по сравнению с химиотерапией у пациентов с мутациями EGFR в исследовании IPASS, при этом значительно улучшив безопасность и качество жизни пациентов, и, как ожидается, станет новым стандартом лечения для первой линии терапии пациентов с положительной мутацией EGFR; когда статус мутации неизвестен, лечение первой линии EGFR-TKI в преобладающей популяции на основе демографических и клинических характеристик также имеет высокую эффективность. вероятность получения выгоды. Для больных с диким типом EGFR или с недоминирующими клиническими характеристиками лечение в первой линии с использованием EGFR-TKI в качестве поддерживающей терапии, последовательной химиотерапии или анти-EGFR моноклональных антител в сочетании с химиотерапией также показало определенный успех. В будущем индивидуализированное лечение, как мы надеемся, станет стандартом первой линии терапии для пациентов с различными характеристиками НСКЛК. Примечание блогера: Эффективность лечения гефитинибом у пациентов с EGFR дикого типа (1,1%) была значительно ниже, чем в группе пациентов с мутациями EGFR, получавших лечение гефитинибом (71,2%), а также ниже, чем в группе химиотерапии (47,3% и 23,5%). 2. Признание и размышления о лечении EGFR-TKI в первой линии терапии распространенного NSCLC Крупномасштабные клинические исследования III фазы и мета-анализы подтвердили место TKI во второй и третьей линии лечения распространенного NSCLC [9-11], с аналогичной и немного превосходящей эффективностью и более благоприятным соотношением польза-риск по сравнению со стандартным химиотерапевтическим препаратом второй линии доцетакселом TKI в комбинации с химиотерапией фаза III Возможным объяснением негативных клинических результатов является потенциальный антагонистический эффект между TKI и цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, поскольку TKI останавливает пролиферацию клеток в фазе G1 и блокирует переход клеток в фазы S и M, которые являются критическими для эффективности химиотерапевтических препаратов. В заключение следует отметить, что имеющихся клинических исследований недостаточно, чтобы сделать вывод о целесообразности последовательных комбинаций ТКИ и химиотерапии; рутинное использование последовательных комбинаций химиотерапии и ТКИ не рекомендуется в неизбирательных популяциях, за исключением клинических испытаний. Хотя три опубликованных исследования поддерживающей терапии ТКИ привели к улучшению PFS, а в некоторых случаях даже к увеличению OS, все еще остаются некоторые вопросы, которые необходимо решить, может ли поддерживающая терапия ТКИ стать новой парадигмой клинического лечения. Есть ли преимущества в выживании при поддерживающей терапии по сравнению с тем же препаратом, используемым во второй линии терапии? Улучшит ли он качество жизни пациентов и симптомы, одновременно продлевая PFS? Стоят ли преимущества поддерживающей терапии соответствующего увеличения стоимости лечения и неблагоприятных эффектов? Дальнейший анализ этих исследований по поддерживающей терапии показал, что некоторые подгруппы имеют наибольшую пользу, поэтому существует необходимость дальнейшего изучения наиболее подходящих групп для поддерживающей терапии ТКИ, и индивидуализация остается путем вперед для поддерживающей терапии ТКИ. Мутации EGFR являются сильным предиктором положительного эффекта (PFS, ORR) в распространенном NSCLC, получающем лечение гефитинибом в первой линии, и этот результат может быть распространен на эрлотиниб и популяции за пределами Азии; однако для тех, у кого статус мутации неизвестен, по словам профессора Саймона из онкологического центра Фокс Чейз, США, "химиотерапия должна быть предпочтительной в первой линии". "Результаты исследования IPASS изменят ландшафт первой линии лечения распространенного НСКЛК и являются знаковыми. Результаты существующих клинических исследований не подтверждают предпочтение первой линии EGFR-TKI у неотборных пациентов с оценкой PS ≥2. Ранние корреляционные анализы клинических исследований позволили предположить, что эффективность TKI связана с определенными клиническими особенностями NSCLC, и эти предикторы эффективности лечения включают женский пол, азиатскую этническую принадлежность, отсутствие истории курения, аденокарциному и тип компонента бронхоальвеолярной карциномы (BAC). Считается, что уровень экспрессии белка EGFR не имеет существенной корреляции с эффективностью TKI [23]. Напротив, число копий гена EGFR может быть достоверным предиктором эффективности TKI В нескольких исследованиях сообщалось, что две чувствительные мутации, делеция экзона 19 и миссенс-мутация экзона 21, сильно связаны с эффективностью EGFR-TKI, и этот вывод является наиболее значимым молекулярным событием в современном лечении рака легких. EGFR-чувствительные мутации являются самым главным биологическим предиктором эффективности TKI В первой линии лечения распространенного NSCLC следует ожидать результатов исследования III фазы FAST-ACT, за исключением некурящей популяции, где одновременная или последовательная комбинированная химиотерапия с EGFR-TKI не поддерживается. Поддерживающая терапия с TKI предлагает определенные преимущества для широкого круга пациентов, и станет ли она новой парадигмой клинического лечения, еще предстоит увидеть. Это займет время. У пациентов с мутациями EGFR наиболее подходящее лечение еще не определено, но на основании данных, представленных IPASS, целесообразно использовать TKI в первой линии; следует отметить, что эти пациенты могут получить большую пользу от приема TKI в сочетании со стандартной химиотерапией (с бевацизумабом или без него). TKI не следует рутинно использовать в первой линии у неизбранных пожилых пациентов или пациентов с плохой оценкой PS. Мутации, чувствительные к EGFR, являются достоверными предикторами TKI, в то время как мутации KRAS могут быть противопоказаниями к терапии TKI, и генотип-направленная целевая терапия будет путем вперед. 3. Первая линия лечения распространенного NSCLC Гефитиниб значительно превосходит традиционную химиотерапию После "зажигательного" конгресса Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в сентябре этого года на форуме было представлено исследование IPASS, которое вновь вызвало энтузиазм в отношении первой линии лечения распространенного NSCLC с помощью гефитиниба. По словам главного исследователя, профессора Мок Шу Кама из Китайского университета Гонконга, 1217 пациентов с IIIB/IV стадией NSCLC в Азии были рандомизированы для получения первой линии лечения либо гефитинибом (609 пациентов), либо режимом карбоплатин + паклитаксел (CP) (608 пациентов) в этом рандомизированном открытом клиническом исследовании III фазы. При 22-месячном наблюдении выживаемость без прогрессирования (PFS) была значительно лучше в группе гефитиниба, чем в группе CP [отношение рисков (HR) 0,741, p<0,0001]. Кроме того, объективная эффективная частота (ORR) была значительно выше в группе гефитиниба, чем в группе CP (43,0% против 32,2%, P=0,0001), при лучшей переносимости и значительно лучшем качестве жизни. OS в группе гефитиниба была аналогична OS в группе CP, но последующее лечение в обеих группах могло повлиять на выживаемость пациентов, и дальнейшее наблюдение продолжается. Как ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI), гефитиниб должен использоваться в качестве критерия отбора пациентов для первой линии лечения распространенного НСХЛ, используя результаты тестирования на мутацию EGFR, поскольку PFS была лучше при использовании гефитиниба, чем CP в популяции пациентов с мутацией EGFR и наоборот в популяции пациентов без мутации. Однако профессор Мо подчеркнул, что одним из важных последствий IPASS является то, что исследование показывает, что EGFR-TKI все еще могут безопасно использоваться в качестве терапии первой линии в клинически отобранной группе пациентов с неизвестными или необнаруженными мутациями EGFR, поскольку частота мутаций EGFR в этой популяции составляет более 60%. 4. Могут ли EGFR-TKI заменить химиотерапию в первой линии лечения? Как упоминалось ранее, ни одно из исследований EGFR-TKI в комбинации с химиотерапией первой линии не дало положительных результатов, и онкологическое сообщество обратило свое внимание на монотерапию EGFR-TKI первой линии, руководствуясь клиническими характеристиками и молекулярными маркерами. Исследование IPASS, которое было опубликовано в 2008 году с учетом этого, вызвало огромный отклик со стороны сообщества специалистов по раку легких. Исследование включало более 1200 некурящих или малокурящих пациентов с аденокарциномой азиатского происхождения, рандомизированных на лечение в первой линии либо схемой PC, либо гефитинибом. Интересно, что выживаемость без прогрессирования была выше в группе химиотерапии ПК, чем в группе гефитиниба в течение первых 6 месяцев периода наблюдения, в то время как кривые PFS двух групп пересекались через 6 месяцев. Стратифицированный анализ молекулярных маркеров показал, что химиотерапия ПК имела схожую эффективность у пациентов с EGFR дикого типа и мутантным типом, в то время как гефитиниб показал преимущество перед химиотерапией только в задержке прогрессирования заболевания у пациентов с EGFR мутантным типом, в то время как группа EGFR дикого типа, составляющая 40% пациентов с измеримыми показателями, получала вместо этого лечение первой линии гефитинибом, что существенно увеличивало риск прогрессирования заболевания. С другой стороны, кривые OS для группы химиотерапии PC и первой линии таргетной терапии в значительной степени совпадали, без существенной разницы в медиане OS между ними. В исследовании FIRST-SIGNAL, в котором использовался аналогичный дизайн, были сделаны выводы, которые во многом совпадают с выводами IPASS. И исследование IPASS, и недавнее исследование FIRST-SIGNAL подтверждают, что лечение EGFR-TKI в первой линии в превосходящей популяции связано с повышенным риском прогрессирования заболевания, несмотря на общее преимущество в PFS по сравнению с EGFR-TKI. Общая OS, полученная при использовании EGFR-TKI или химиотерапии, была сопоставимой, и четкого сравнения между двумя стратегиями лечения первой линии не было. Кроме того, исследование, опубликованное в 2008 году, показало, что пациенты с распространенным NSCLC с оценкой физического статуса (PS) 2 балла, рандомизированные на лечение первой линии химиотерапией PC или EGFR-TKI, имели более короткую OS в группе таргетной терапии, чем в группе химиотерапии (6 или 6 месяцев против 9 или 7 месяцев, p=0,018). Это исследование еще раз говорит о том, что выбор терапии первой линии EGFR-TKI для пациентов с неизвестным статусом мутации EGFR является более ослепляющим. В условиях клинической реальности, когда статус мутации EGFR неизвестен у большинства пациентов, получающих лечение впервые, химиотерапия остается одним из вариантов, который должен рассматриваться в качестве первой линии лечения.